2021 Fiscal Year Research-status Report
二重機能を有する抗酸化物質による難治性乳癌に対する新たな治療戦略
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21K08638
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
高田 護 千葉大学, 総合安全衛生管理機構, 助教 (90800392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榊原 淳太 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20896427)
長嶋 健 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (60292710)
藤本 浩司 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60456027)
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 微小管阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者の近年の研究は、細胞周期M期における染色体分離メカニズムおよび癌における染色体不安定性メカニズムの解明とそこを標的とした新規標的治療の開発を目指したものである。微小管阻害剤は最も歴史の古い抗がん剤であるにもかかわらず、未だに乳がんのキードラッグとして重要な薬剤であり、免疫チェックポイント阻害剤の併用薬としてこれまで以上に重要性が認識されるようになっているにもかかわらず、新たな微小管阻害剤の開発は進んでいない。申請者はCMPD1が二重機能を有する微小管阻害剤であることを同定し、新たな微小管阻害剤としてのCMPD1の抗腫瘍メカニズムをin vitro, in vivoで追求してきた。その結果CMPD1がTaxolと比較して極めて微量で同程度の微小管阻害作用を有すること、脈管侵襲、非足場依存性増殖能を阻害することを見出した。さらにCMPD1を投与した乳がん細胞はこれまで報告がない形態を示すことを見出した。さらにCMPD1、Taxol、Controlの３群をそれぞれ３検体ずつRNAシークエンス解析を施行し、RNA発現パターンを解析した。研究計画1) CMPD1がどのように微小管阻害をもたらしているのか評価するためのTURFアッセイは未施行である。2) CMPD1の微小管機能阻害効果がMK2依存的なのか非依存的なのかの評価はRNAシークエンス解析により確認している。3) CMPD1がどのシグナル伝達に影響を及ぼしているのかを評価についてもRNAシークエンス解析により確認されたため、他の実験系により確認作業を行う。4) in vivo環境におけるCMPD1の抗腫瘍効果のメカニズムの評価は終了している。5) 現在臨床で最も問題となっているCDK4/6阻害剤の後治療としてのCMPD1を評価については細胞株樹立段階である。現状の結果をまとめ、論文投稿を計画している。最終的には今後本薬剤を用いた研究を通して染色体分配機構の解明および新たな標的治療薬の開発が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
CMPD1がTaxolと比較して極めて微量で同程度の微小管阻害作用を有することをin vitro, in vivoで確認した。in vitroで非足場依存性増殖能を阻害することを、CMPD1投与後に細胞運動をlive cell imagingにより観察することで脈管侵襲を阻害することをin vitro, in vivoで見出すことができた。さらにCMPD1を投与した乳がん細胞はこれまで報告がない形態変化を示すことを見出した。さらにCMPD1、Taxol、Controlの３群をそれぞれ３検体ずつRNAシークエンス解析を施行し、RNA発現パターンを解析した。国際共同研究の枠組みの中でこれらの研究を遂行した結果、当初の予定以上の速さで進めることができている。それらの結果をまとめ、論文投稿を計画している。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者は上記の実験を終えている。申請書計画(1)CMPD1、Taxol、MK2阻害剤を処理した細胞でTURFアッセイを行う、については未施行である。
(5)現在臨床で最も問題となっているCDK4/6阻害剤の後治療としてのCMPD1を評価するについては申請者が樹立したEIAiRC六種類のうち最も理想的な株を選別するためにEIAiRCそれぞれの株のRNAシークエンス解析を行ったところであり、今後Ovariectomized SCID mice に移植し、CDK4/6 阻害剤を１ヶ月投与して、CDK4/6阻害剤耐性EIAiRC を樹立するステップを行う。
その次にCMPD1を投与し、その効果を確認するとともに、CMPD1と乳がん内分泌療法の併用療法、逐次投与療法などの効果を確認する予定とし、臨床応用を目指していく。
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| Causes of Carryover |
Covid19パンデミックの影響で研究資金計画の修正を要したため。本年度の研究費は次年度に執行予定としている。
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