二重機能を有する抗酸化物質による難治性乳癌に対する新たな治療戦略

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08638
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 高田 護 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90800392)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 榊原 淳太 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20896427) ; 長嶋 健 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (60292710) ; 藤本 浩司 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60456027) ; 大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 微小管阻害剤 / 乳癌 / 抗がん剤 / 動物モデル / 細胞分裂 / 小分子 / 創薬 / 染色体不安定性

Outline of Annual Research Achievements

難治固形癌に対する安全で高い奏功が期待できる殺細胞性抗がん剤としてのCMPD１のメカニズムを探索する研究である。CMPD１は正常細胞でも癌細胞でも細胞周期M期の有糸分裂時間の延長と分裂異常から染色体不安定性をもたらすことを同定した。また、CMPD１の投与によりM期の細胞運動が著しく増加する一方で間期の運動は著しく低下する現象が観察され、その結果がん細胞の遊走能が低下し、非足場依存性増殖能が阻害され、乳癌モデルマウスの腫瘍において脈管侵襲が低下していることがわかった。さらにCMPD1を投与した乳がん細胞はこれまで報告がない異常形態を示すことを見出した。最終年度においてこの形態異常のメカニズムとしてアクチンのリモデリングが抑制されることと、それがMK２阻害活性によるものであることが判明した。乳癌モデルマウスにおいてCMPD1はTaxolと比較して極めて微量で同程度の抗腫瘍効果を発揮することを見出した。この実験ではCMPD１投与群はTaxol群と比較して良好な健康状態が観察された。最終年度にそのメカニズムとしてCMPD１は正常細胞でのウォッシュアウト効果が強く、癌細胞では分裂異常を回避できない一方で正常細胞では正常分裂に回復しやすいことが明らかになった。最終年度に行った微小管重合アッセイとTURF実験において、CMPD１は微小管のマイナス鎖端は阻害しない一方、プラス鎖端の重合を特異的に阻害するという非常にユニークなメカニズムを同定した。現状の結果をまとめ、現在論文投稿中である。最終的には今後本薬剤を用いた研究を通して染色体分配機構の解明および新たな標的治療薬の開発が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Less necessity of adjuvant S‐1 treatment in <scp>non‐monarchE</scp>‐eligible patients (2023)
  • Author(s): Yu Muhan、Takada Mamoru、Yamada Hideyuki、Fujimoto Hiroshi、Sakakibara Junta、Yamamoto Hiroto、Nagashima Takeshi、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 12 Pages: 13193～13203
  • DOI: 10.1002/cam4.6006
• [Journal Article] Efficacy and safety of mirogabalin for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a prospective single-arm trial (MiroCIP study) (2023)
  • Author(s): Misawa Sonoko、Denda Tadamichi、Kodama Sho、Suzuki Takuji、Naito Yoichi、Kogawa Takahiro、Takada Mamoru、Suichi Tomoki、Shiosakai Kazuhito、Kuwabara Satoshi、Saito Go、Hino Aoi、Imanishi Shunsuke、Ureshino Norio、Satomi Daisuke、Tanabe Yuko、Hanaoka Yutaka、Miyamoto Atsushi、Suzuki Takeshi, et.al.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 23 Pages: 1098
  • DOI: 10.1186/s12885-023-11560-4
• [Journal Article] Ex vivo dual gene therapy using human adipocytes secreting anti-HER2 antibody on HER2-positive xenograft tumor models (2023)
  • Author(s): Teranaka Ryotaro、Fujimoto Hiroshi、Masuda Takahito、Kuroda Masayuki、Aoyagi Yasuyuki、Nagashima Takeshi、Takada Mamoru、Sakakibara Junta、Yamada Hideyuki、Yamamoto Hiroto、Kubota Yoshitaka、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: Breast Cancer Volume: 30 Pages: 1018～1027
  • DOI: 10.1007/s12282-023-01497-8
• [Journal Article] A review of MRI (CT)/US fusion imaging in treatment of breast cancer (2023)
  • Author(s): Sakakibara Junta、Nagashima Takeshi、Fujimoto Hiroshi、Takada Mamoru、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: Journal of Medical Ultrasonics Volume: 50 Pages: 367～373
  • DOI: 10.1007/s10396-023-01316-9
• [Presentation] Discovery of CMPD1 as a tumor-specific cytotoxic microtubule inhibitor (2023)
  • Author(s): Mamoru Takada, Yu-Chia Chen, Wang Junchiao, Hideyuki Yamada, Muhan Yu, Junta Sakakibara, Hiroshi Fujimoto, Takeshi Nagashima, Masayuki Ohtsuka, Ozge Ali, Most S. Parvin, Motoki Takaku, Aussie Suzuki
  • Organizer: ESMO Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Selective and Effective Targeting of Triple-Negative Breast Cancer by CMPD1: Inhibition of MAP kinase-activated protein kinase 2 and Microtubule Dynamics (2023)
  • Author(s): Mamoru Takada, Yu-Chia Chen, Wang Junchiao, Hideyuki Yamada, Muhan Yu, Junta Sakakibara, Hiroshi Fujimoto, Takeshi Nagashima, Masayuki Ohtsuka, Ozge Ali, Most S. Parvin, Motoki Takaku, Aussie Suzuki
  • Organizer: SABCS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of CMPD1 as a tumor-specific cytotoxic microtubule inhibitor (2023)
  • Author(s): 高田 護
  • Organizer: 日本癌学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of CMPD1 as a tumor-specific cytotoxic microtubule inhibitor (2023)
  • Author(s): 高田 護、Aussie Suzuki, 長嶋 健、藤本 浩司、榊原 淳太、山田 英幸、山本 寛人、粕谷雅晴、大塚 将之
  • Organizer: 日本乳癌学会
• [Presentation] DISCOVERY OF CYTOTOXIC ANTICANCER AGENTS AND NEW MICROTUBULE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER (2023)
  • Author(s): Mamoru Takada
  • Organizer: Biomedical Sciences Dept. Seminar, sponsored by the epigenetics cobre group
  • Invited
• [Presentation] DISCOVERY OF CYTOTOXIC ANTICANCER AGENTS AND NEW MICROTUBULE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER (2023)
  • Author(s): Mamoru Takada
  • Organizer: Dept. of Pathology, Cancer Biology Seminar
  • Invited