2021 Fiscal Year Research-status Report
The Significance and Mechanism of TF-FXa-Thrombin Signaling Cascade in Hepatic Ischemia Reperfusion Injury
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21K08663
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
栗山 直久 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (80525329)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 光貴 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (00868812)
新貝 達 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40860672)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 虚血再灌流障害 / トロンビン / FXa |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝虚血再灌流障害においては、血管内皮細胞障害による組織因子（tissue factor: TF）発現から始まり, 凝固第Xa因子 (FXa) を介して, Thrombin活性に至るTF-FXa-Thrombin signaling cascadeが重要な役割を果たしている。よってマウス肝虚血再灌流障害モデルを用い実験を行い, TF-FXa-Thrombin signaling cascadeの制御による細胞保護効果について研究を行っている。まず直接Thrombin阻害剤（dabigatran）投与によって、GOTやGPTなどのトランスアミラーゼ値が有意に低下し、modified Suzuki’s scoreによる肝組織障害も減弱されており、肝虚血再灌流障害による肝障害は有意に軽減されていた。またLy6G陽性炎症浸潤細胞数は有意に減少し、IL-6やTNFαなどの炎症性サイトカインの分泌は抑制されており、抗炎症作用も認めた。アポトーシスに関しても、アポトーシスを誘導するCaspase-9の活性化は有意に抑制され、逆にアポトーシスを抑制するBcl2の発現は上昇し、TUNEL検査によるアポトーシス細胞数は有意に減少し、抗アポトーシス作用も認めた。それに加え直接Thrombin阻害剤投与によってトロンボモジュリンの発現が誘導され、それによって炎症反応やアポトーシスを誘導する細胞障害性のHMGB-1が抑制されいることを証明した。この作用は、in vivo及びin vitro実験で確認されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
順調に研究は進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝虚血再灌流障害における直接Thrombin阻害剤の細胞保護効果とメカニズムについての実験はほぼ終了し、次の課題であるFXa阻害及び組織因子阻害の実験を準備／開始している。
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[Journal Article] The Impact of Dabigatran Treatment on Sinusoidal Protection Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury in Mice2023
Author(s)
Noguchi D, Kuriyama N, Hibi T, Maeda K, Shinkai T, Gyoten K, Hayasaki A, Fujii T, Iizawa Y, Tanemura A, Murata Y, Kishiwada M, Sakurai H, Mizuno S.
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Journal Title
Liver Transpl
Volume: 27
Pages: 363
DOI
Peer Reviewed / Open Access
