The Significance and Mechanism of TF-FXa-Thrombin Signaling Cascade in Hepatic Ischemia Reperfusion Injury

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08663
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Kuriyama Naohisa 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (80525329)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 光貴 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (00868812) ; 新貝 達 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40860672)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝虚血再灌流障害 / 内皮細胞障害 / 抗凝固作用

Outline of Final Research Achievements

In mouse hepatic ischemia-reperfusion injury (IRI), a direct thrombin inhibitor (Dabigatran) protected endothelial cells from hepatic IRI by inhibiting thrombin-mediated cytotoxic signaling. Dabigatran also enhanced endogenous TM on endothelial cells, which inactivated excess HMGB-1 secreted by endothelial cells in response to hepatic IRI. Ultimately, reduced infiltration of HMGB-1 outside the sinusoids protected hepatocytes.
In mice hepatic IRI, coagulation factor Xa inhibitor (Edoxaban) improved hepatic IRI by protecting against microthrombosis in the sinusoids and by suppressing FXa-PAR-2-induced inflammation in sinusoidal endothelial cells.

Free Research Field

肝虚血再灌流障害

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

Thrombinと凝固Xa因子を阻害し、凝固と炎症反応をともに抑制することで、肝IRIだけでなく, 敗血症等への治療の応用が可能となる。また今回使用した阻害剤は、すぐに臨床応用可能であり、周術期使用で過度の凝固機能抑制からの出血が危惧されるが、すでに特異的拮抗剤も開発されている事から、有望な治療薬となり得る。この得られる成果の学術的、治療学的意義は非常に大きく、特に末期肝不全患者に対する臓器移植のドナープール拡大や、高度進行肝細胞癌および胆管癌患者において、手術適応拡大や、周術期管理などの安全性の向上を図ることが可能となり、世界的に大きなインパクトを与えるものと考える。