2022 Fiscal Year Research-status Report
Functional analysis of voltage-gated potassium channels in pancreatic cancer stem cells
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21K08689
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
原田 恭一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (80804822)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
塩崎 敦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40568086)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 膵臓外科学 / 癌幹細胞 / イオンチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌細胞株PK59から癌幹細胞を抽出・培養し、抗癌剤耐性・再分化能などのStemnessを確認した。網羅的遺伝子発現解析からKCNB1、KCNC1、KCND1等のvoltage-gated potassium channels (VGKC)が、癌幹細胞において高発現していることを見出した。更に、その阻害剤4-Aminopyridineの癌幹細胞増殖抑制効果や、抗癌剤の作用増強効果をin vitro、in vivoで確認した。これらの結果は、英文論文としてまとめ報告した(Int J Oncol. 2021)。同時に、ヒト膵癌組織におけるKCNB1の発現レベルを解析したところ、ALDH1A1と正の相関を示すことが明らかとなった。cBioPortal databaseを用いた解析でも、KCNB1とALDH1A1のmRNA発現は正の相関を示した。PK59細胞にKCNB1 plasmidを導入したところ、細胞増殖が増強された。ヒト食道癌組織において、癌細胞の細胞膜・細胞質にKCNB1の発現が確認された。生存解析では高発現群では低発現群に比べ有意に予後不良で、多変量解析では高発現は独立した予後不良因子であった。食道癌細胞株TE5、KY70に対してKCNB1 siRNAをトランスフェクションしたところ、細胞増殖能、遊走・浸潤能が低下しアポトーシスが惹起された。また、胃癌細胞株MKN74から癌幹細胞を抽出しCACNA2D1 とCACNB4が高発現していることを見出し、その阻害剤アムロジピン、ベラパミルの抑制効果についてまとめ報告した(Ann Surg Oncol. 2021)。
一方で、胃癌におけるCACNA2D1 (Ann Surg Oncol. 2022)、Anoctamin 5 (World J Gastroenterol. 2022)、TRPV2 (Ann Surg Oncol. 2022)などのイオン輸送体の発現機能解析を行った。また、食道癌におけるNADPH oxidases 2 (Ann Surg Oncol. 2022)の発現機能解析や、ニボルマブ投与後の再発予測因子としてのリンパ球・CRP・アルブミンの意義について解析した(Oncol Lett. 2022)。更に、大腸癌における腫瘍間質比の臨床病理学的意義を検証し報告した(Dis Colon Rectum. 2022)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画のうち、ヒト膵癌組織におけるVGKC・癌幹細胞マーカー発現の相関解析、VGKC制御による癌幹細胞特異的な増殖抑制効果、及び抗癌剤併用効果の検討などの基礎実験は、ほぼ終了している。ヒト食道癌組織におけるKCNB1発現機能解析や、消化器癌における種々のイオン輸送体の機能解析も進展しており、研究成果は既に国内外の学会で発表し、英文雑誌にも投稿・掲載されている。現在、KCNB1 siRNAを導入した癌細胞株の遺伝子発現変化をmicroarrayにより網羅的に解析しており、研究目的・研究計画はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、各種抗癌剤・分子標的治療薬による抗腫瘍効果が、VGKC阻害剤4-Aminopyridineの併用により増強されるか否かを解析する。また、癌幹細胞におけるKCNB1・イオン動態を介する細胞周期・アポトーシス制御機構解明を進めるとともに、in vivoにおけるVGKC制御による皮下腫瘍成長抑制効果、及び抗癌剤併用効果について検討する予定である。
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[Presentation] 大腸癌幹細胞の低浸透圧ショックへの抵抗性2022
Author(s)
加藤俊治, 塩崎敦, 工藤道弘, 清水浩紀, 小菅敏幸, 木内純, 大橋拓馬, 有田智洋, 山本有祐, 小西博貴, 森村玲, 栗生宜明, 生駒久視, 窪田健, 藤原斉, 岡本和真, 大辻英吾
Organizer
第 122 回日本外科学会定期学術集会
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[Presentation] Amlodipine, voltage-gated Ca2+ channel inhibitor, suppressed the growth of cancer stem cells in hepatocellular carcinoma2022
Author(s)
Atsushi Shiozaki, Kento Kurashima, Michihiro Kudou, Hiroki Shimizu,Toshiyuki Kosuga, Takuma Ohashi, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Eigo Otsuji
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Tranilast and furosemide suppressed the growth of cancer stem cells in esophageal adenocarcinoma2022
Author(s)
Hiroyuki Inoue, Atsushi Shiozaki, Toshiyuki Kosuga, Hiroki Shimizu, Michihiro Kudou, Takuma Ohashi, Tomohiro Arita, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Eigo Otsuji
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Correlation between TRPV2 and PD-L1 expression in advanced gastric cancer and its clinical significance2022
Author(s)
Tomoyuki Fukami, Atsushi Shiozaki, Jun Kiuchi, Takuma Ohashi, Hiroki Shimizu, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Ryo Morimura, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Eigo Otsuji
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
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[Presentation] The function analysis and clinical significance of CACNA2D1 in human gastric cancer2022
Author(s)
Naosuke Nakamichi, Atsushi Shiozaki, Hiroyuki Inoue, Toshiyuki Kosuga, Hiroki Shimizu, Michihiro Kudou, Takuma Ohashi, Tomohiro Arita, Yusuke Yamamoto, Hirotaka Konishi, Yoshiaki Kuriu, Hisashi Ikoma, Takeshi Kubota, Hitoshi Fujiwara, Eigo Otsuji
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
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