Research to develop sense oligonucleotides as novel nucleic acid drugs for hepatic ischemia-reperfusion injury

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08697
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: OKUYAMA Tetsuya 関西医科大学, 医学部, 博士研究員 (80614966)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西澤 幹雄 立命館大学, 生命科学部, 教授 (40192687) ; 中竹 利知 関西医科大学, 医学部, 助教 (40779401)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: センスオリゴ / 核酸医薬 / 肝虚血再灌流障害 / 炎症メディエーター / アンチセンス転写物 / 誘導型一酸化窒素合成酵素

Outline of Final Research Achievements

Hepatic ischemia-reperfusion injury (HIRI) is a problematic cause of postoperative complications after extensive liver resection and liver transplantation.
(1) In the rat model of HIRI with hepatectomy, functional foods and drugs acting on the antisense transcript of induced nitric oxide synthase (iNOS-AS) showed anti-inflammatory effects and ameliorated liver injury. In addition, we designed a nucleic acid drug, a sense oligonucleotide, from the gene induced in the liver by HIRI and proceeded to analyze its hepatoprotective effects.
(2) In the rat liver transplantation model, the expression of inflammatory cytokines/chemokines, antioxidant, heat shock, and anti-stress genes in the liver was significantly altered. iNOS sense oligonucleotide treatment reduced iNOS mRNA expression and hepatic enzyme activity of the perfusate.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

術後合併症の原因として問題となるHIRIには、一酸化窒素（NO）や腫瘍壊死因子などの炎症メディエーターが関与する。関連する遺伝子の発現を調節することが、障害の根本的治療に重要である。NO合成酵素のiNOS発現は、ASを介する新規機序により調節される。本研究では、HIRIモデルでiNOS-ASに作用するiNOSセンスオリゴおよび機能性食品・薬剤が肝障害を緩和した。iNOS-ASを介した iNOSセンスオリゴが障害抑制に有効性であることが示された。他の遺伝子に対するセンスオリゴについても解析し、詳細な肝保護効果の分子機序を解明できれば、HIRIを根本的に治療する核酸医薬の開発に貢献できる。