Biomarker research using two prospective studies on preoperative and postoperative adjuvant therapy for pancreatic cancer

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08700
• Research Institution: Shizuoka Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 上坂 克彦 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (20283434)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大島 啓一 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10399587) ; 岡村 行泰 日本大学, 医学部, 教授 (10704489)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膵癌 / 補助療法 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

癌ゲノム解析は、発癌メカニズムの解明、治療薬選択に関わる遺伝子変異、遺伝性腫瘍の診断などにおいて重要な役割を果たしている。これまでに膵癌の全エクソーム解析では、KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4の4つのメジャーな遺伝子変異が示され、さらにBRCA1、BRCA2、PALB2、ATMなどの 生殖細胞系列の変異が、ゲノムの不安定性とプラチナベースの化学療法に対する感受性の増加につながることが報告されている。このように膵癌の遺伝子解析はその治療成績の向上と個別化治療の発展に大きく寄与することが証明されている。本研究の目的は、切除可能膵癌における周術期化学療法の有用性を検討した2つのランダム化多施設共同臨床試験（JASPAC01、JASPAC04）のデータおよび附随する試料を利用し、切除可能膵癌の補助化学療法の薬剤選択につながる分子生物学的マーカーを同定することである。我々は、過去の研究でJACPAC01に登録された患者においてhENT1とDPDの発現解析を行い、これらの発現強度が標準的な術後補助化学療法であるS-1、GEMに対する感受性・治療成績に関連するかを検討した。結果としてhENT1高発現の症例ではGEMも第一選択となる可能性が示唆された。今回、さらに網羅的な遺伝子解析を行うことにより、S-1、GEMの薬剤感受性の予測に関して、より鋭敏なバイオマーカーとなりうる遺伝子を探索中である。また、JASPAC 04研究に登録された103症例の資料を同様に解析することで、術前補助療法（放射線治療を含む）により発現変動遺伝子のmRNA発現量、および蛋白発現量が変化するかを明らかできる可能性がある。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

JAPAC04は症例登録終了から5年以上が経過し、これまでそのデータの解析が遅れていたが、今年論文が公開される予定である。結果として、51例のS-1＋放射線療法群と51例のS-1＋GEM群の比較において、2年無増悪生存率は、S-1＋放射線療法群で45.0%（90%信頼区間、33.3～56.0%）、S-1＋GEM群で54.9%（42.8～65.5%）であった（p=0.350）。2年全生存率は、S-1＋放射線療法群で66.7%、S-1+GEM群で72.4%であった(p=0.300)。 白血球減少症および好中球減少症の発生率は、S-1＋GEM 群で有意に高かったが、その他の有害事象および術後合併症は両群間で有意差を認めなかった。この試験に登録された症例のうち、試料の外部提供に関してIRBの承認が得られた施設から病理標本を収集し、発現変動遺伝子の免疫組織化学染色を行い、蛋白発現変化が生ずるかを検討中である。

Strategy for Future Research Activity

JASPAC 01の付随研究でバイオマーカー候補として解析した22遺伝子のうち有望な12遺伝子(SLC29A1, TP53, DPYD, TYMS, EGFR, CDKN2A/p16, SMAD4/DPD4, SPARC, RRMl, UMPS, HuR, E2F7)を対象とし、これをJASPAC 04検体においても解析候補とする。しかし、JASPAC04検体の手術前検体は、生検検体のため腫瘍細胞量が非常に少なく、核酸抽出が難しいことが予想される。核酸抽出が可能な症例においては、核酸抽出を行うが、不可能な症例においては、免疫組織化学染色のみを行うこととする。また、膵癌ではKRAS変異 が95％以上でみられるとされているため、mRNA発現量解析前にKRAS変異の解析を行い、検体の品質確認を行う。また、治療後検体の遺伝子発現をJASPAC01検体と比較することで、同ー症例の比較ではなくなるが、化学療法、放射線治療による遺伝子変化の評価が可能になると考えている。

Causes of Carryover

令和4年度に、JASPAC04検体を用いてバイオマーカー候補遺伝子の解析を行う予定であったが、現在まだ検討中のため未使用額が生じた。この解析を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。