ブタモデルを用いたFOLFOX誘導性SOSの予防法の確立

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08708
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 瀬尾 智 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (70646546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鶴山 竜昭 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 主任研究員 (00303842) ; 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845) ; 川口 博明 北里大学, 獣医学部, 教授 (60325777) ; 田浦 康二朗 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378629)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: SOS / Bevacizumab / マイクロミニブタ / FOLFOX

Outline of Annual Research Achievements

Sinusoidal obstruction syndrome(SOS)は大腸癌の化学療法に起因する肝障害で、集学的治療において問題となる。これまでヒトの病態と同一と考えられる動物モデルは存在しなかったが、我々は世界で初めてFOLFOX誘導ブタSOSモデルを確立した。本研究はこのモデルを用いてヒトSOSで予防効果が報告されている薬剤（bevacizumab(bev)、Recombinant human soluble thrombomodulin (rhTM)）を併用し、薬剤の至適投与量や至適投与期間を固定して実臨床での使用に結びつけ、SOSの発症メカニズムを明らかにすることを目的とする。
bev投与実験では、FOLFOX単独群2頭とbev併用群を１頭行った。FOLFOX単独群１頭目はポート感染症により6週で死亡、２頭目は化学療法による脱水を契機とした多臓器不全により20週で死亡した。bev併用群１頭は24週まで完遂した。経時的肝生検による病理学的評価で、FOLFOX単独群の電子顕微鏡像で血管内皮細胞の脱落がみられ、肝機能指標であるICG消失率の悪化を認めた。一方bev併用群では経過を通してその所見はなかった。
次に、rhTM投与実験では、FOLFOX単独群と比較して、rhTM投与により、洞拡張の抑制と類洞内皮細胞の構築が維持されており、ICG消失率の悪化が抑制されていた。以上より、bevacizumab、rhTMによるSOS予防効果の可能性が示唆された。
実臨床では困難な肝臓標本の経時的変化を確認できた点において、本研究は実験系としての意義を持つ。しかしメカニズム解明を行うための手段（PCRや免疫染色）がブタでは制限があり、十分な評価ができなかった。メカニズム解明に関して、今後マウスモデルを用いた実験を計画しており、ブタを用いた本実験と合わせ、検討を重ねていく予定である。