膵癌におけるヘキソサミン経路を介した化学療法誘導転移及び耐性獲得機序の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08747
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 有明 恭平 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (10754921)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 聡子 東北大学, 大学病院, 助教 (30815957) ; 大塚 英郎 東北大学, 大学病院, 講師 (50451563)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膵癌 / ヘキソサミン合成経路

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、化学療法によってGFPT2の発現が上昇するのか，またGFPT2は癌における転移能を亢進するのかを明らかにすることである．
昨年度までの研究によってGFPT2が細胞の移動・浸潤能に影響を及ぼしていることが明らかになった．今年度は移動浸潤能にヘキソサミン生合成経路（HBP）の活性化が関与しているのか，またそれを制御するメカニズムについて明らかにすること．また実臨床において，抗癌剤治療がGFPT2の発現量を増加させているのかについて，臨床検体を用いた評価を行うとともに，マウスXenograftモデルを用いて，GEM曝露後のGFPT2発現量を評価することとした．
GFPT2とHBPの活性化についての検証を行うべく，GFPT2の発現量を調整した膵癌細胞株を用いて，HBPの最終代謝産物であるO-GlcNAc protein (OGP)の発現量について評価した．結果GFPT2の発現量を抑制した細胞株ではOGPの発現量が低下し，過剰発現株ではOGPの発現量が増加することが明らかとなった．またHBPの阻害剤であるDONを過剰発現株に投与したところ，過剰発現株で亢進していた，浸潤能が抑制されることが明らかとなった．以上の結果より，GFPT2はHBPの活性化を介して，細胞の移動浸潤能を制御していることが明らかとなった．
またマウスモデルにおいて，GEM投与後に残存した腫瘍におけるGFPT2の発現解析，術前治療施行後の臨床検体を用いたGFPT2発現量を測定したところ，いずれもGEM投与によってGFPT2の発現が上昇することが明らかとなった．
以上の結果より，抗癌剤であるGEM投与によってGFPT2の発現が誘導されること， GFPT2の発現は，HBPの活性化を通して細胞の移動浸潤を更新することが明らかとなった。