Novel therapeutic strategy based on IRG1-mediated anti-inflammatory effects in hepato-biliary-pancreatic cancer

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08792
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Yoshizumi Arihito 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90895856)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024) ; 久保木 知 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (50571410) ; 細川 勇 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60623676) ; 酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385) ; 大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: TSPAN15 / ADAM10 / NOTCH1 / EMT / CSC-like property

Outline of Final Research Achievements

In intrahepatic cholangiocarcinoma, high TSPAN15 expression was an independent poor prognostic factor, as vascular invasion, lymph node metastasis, and hematogenous metastatic recurrence were increased in cases with high TSPAN15 expression. Cellular experiments revealed that TSPAN15 activates ADAM10 by transporting ADAM10 to the plasma membrane surface, and that ADAM10 activates NOTCH1 by separating the intracellular domain of NOTCH1, thereby enhancing cancer stem cell-like property. These results suggest that TSPAN15-ADAM10-NOTCH1 signaling is a poor prognostic factor that promotes tumor progression in intrahepatic cholangiocarcinoma, and that novel therapies targeting this signaling may be useful.

Free Research Field

肝胆膵外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NOTCH1の活性化により肝内胆管癌の悪性度が増強し、癌幹細胞能が高まり化学療法抵抗性が誘導されるが、NOTCH1を標的とした治療法はその重篤な副作用のために臨床応用に至っていない。今までTSPAN15はADAM10の作用を高めること、ADAM10はNOTCH1活性を亢進することが報告されていたが、肝内胆管癌におけるTSPAN15発現の意義は明らかではなかった。本研究によりTSPAN15がADAM10を介してNOTCH1を活性化し腫瘍進展を促進することが示されたためNOTCH1を標的とした新たな治療の発展が期待される