2021 Fiscal Year Research-status Report
膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発
| Project/Area Number |
21K08806
|
|---|
| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
宇和川 匡 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (70287209)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10459620)
白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364)
阿部 恭平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30751292)
後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40338893)
春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938)
古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80624973)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 膵臓癌 / ライソゾーム酵素 / 酸性セラミダーゼ / アポトーシス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は膵がん細胞の栄養獲得メカニズムを明らかにすることで、具体的には膵がん細胞内のライソゾーム酵素による糖代謝ネットワークを解析し、膵癌特異的なエネルギー産生経路を明らかにする。
ライソゾーム酵素である酸性セラミダーゼはセラミドから脂肪酸を切り出してスフィンゴシン(SPH)を生成する酵素で、酸性セラミダーゼの阻害はさまざまながんにおける抗腫瘍効果を有することが報告されているが、そのメカニズムは不明である。2021年度の研究では、酸性セラミダーゼ阻害による膵がん細胞への影響をsiRNAとshRNAを用いた遺伝子治療を用いて検討した。アデノウイルスベクター（AAV8）を使用したsiRNAおよびshRNAによる酸性セラミダーゼ阻害は、膵がん細胞および異種移植マウスモデルでアポトーシスを誘導し抗増殖効果を示した。加えて酸性セラミダーゼ阻害は、ミトコンドリア機能障害、活性酸素種の蓄積、およびマンガンスーパーオキシドジスムターゼ抑制を誘発し、セラミド蓄積を伴う膵臓癌細胞のアポトーシスを誘導した。膵がん細胞における酸性セラミダーゼ阻害による抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は膵がん細胞の栄養獲得メカニズムを明らかにすることで、具体的には膵がん細胞内のライソゾーム酵素による糖代謝ネットワークを解析し、膵癌特異的なエネルギー産生経路を明らかにすることである。2021年の研究成果で、ライソゾーム酵素である酸性セラミダーゼの阻害による膵がん細胞のアポトーシス誘導メカニズムを明らかにすることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本研究の特色は、これまで解析されていないがん細胞におけるライソゾーム酵素を含むエネルギー代謝経路を世界に先駆けて解明し、治療へ応用する点である。近年、がんとオートファジー機構の関係性が注目され活発に研究が行われているが、オートファゴソーム形成の観点からの研究が大勢 を占めており、分解の実態であるライソゾームの変化に着目した研究は非常に少ない。がん細胞では細胞内の活発な代謝を維持するため極めて高いオートファジ一要求が確認されているにも関わらず、実際に分解を担うライソゾーム酵素を対象とした研究はがん領域では皆無である。その原因として、ライソゾーム酵素とがん細胞の関係が注目されていなかったことに加え、それぞれの酵素反応の測定系の複雑さがあげられる。
2021年度のアデノウィルスベクターを用いた研究での成功は、今後の研究推進において確立された方法として期待される
|
| Causes of Carryover |
コロナ禍のため学会発表参加はwebで行ったために旅費の発生が想定以下で抑えられた。
今後on siteでの学会参加が可能となった場合の旅費として使用予定である。
|
Research Products
(3 results)
-
[Journal Article] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells2021
Author(s)
Taniai T, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Yanagaki M, Takada N, Horiuchi T, Haruki K, Furukawa K, Uwagawa T, Tsuboi K, Okamoto Y, Shimada S, Tanaka S, Ohashi T, Ikegami T.
-
Journal Title
Cancer Sci
Volume: 112
Pages: 4570-4579
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Molecular detection and clinicopathological characteristics of advanced/recurrent biliary tract carcinomas harboring the FGFR2 rearrangements: a prospective observational study (PRELUDE Study)2021
Author(s)
Maruki Y, Morizane C, Arai Y, Ikeda M, Ueno M, Ioka T, Naganuma A, Furukawa M, Mizuno N, Uwagawa T, Takahara N, Kanai M, Asagi A, Shimizu S, Miyamoto A, Yukisawa S, Kadokura M, Kojima Y, Furuse J, Nakajima TE, Sudo K, Kobayashi N, Hama N, Yamanaka T, Shibata T, Okusaka T.
-
Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 56
Pages: 250-260
Peer Reviewed
