2023 Fiscal Year Annual Research Report
膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発
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21K08806
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
宇和川 匡 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (70287209)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10459620)
白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364)
阿部 恭平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30751292)
後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40338893)
春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938)
古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 酸性セラミダーゼ / 膵臓癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究では、ミトコンドリアの機能不全に関連するリソソーム酵素、酸性β-グルコシダーゼ（GBA）の膵癌における機能をsiRNAでのGBAノックダウンの条件下で、膵臓癌細胞の形態変化、GBA酵素活性、GBAタンパク質発現、細胞生存率、活性酸素種（ROS）生成、ミトコンドリア膜電位（MMP）について検討した。GBAノックダウンは膵癌細胞増殖を抑制し、さらにMMPを減少させることで、ミトコンドリアクリアランス障害を誘導し、機能不全のミトコンドリアの蓄積と膵臓癌細胞でのROS 生成を増幅し、アポトーシスを誘発することを報告した。
本研究の目的は膵癌細胞の栄養獲得のメカニズム、すなわち膵癌特異的なエネルギー産生経路を明らかにすることで膵癌治療ターゲットを探索することである。
膵がん細胞内のライソゾーム酵素による糖代謝ネットワークを解析した結果、酸性セラミダーゼが治療ターゲットになると推測し、アデノウイルスベクター（AAV8）を使用したsiRNAおよびshRNAによる酸性セラミダーゼ阻害は、膵がん細胞のアポトーシスを誘導することが明らかにした。さらに酸性セラミダーゼ阻害は、ミトコンドリア機能障害、活性酸素種の蓄積、およびマンガンスーパーオキシドジスムターゼを抑制することで、セラミド蓄積を伴う膵臓癌細胞のアポトーシスを誘導することを昨年までの研究で明らかにし、その結果を論文化した。
今年度は細胞障害性薬剤との併用療法を検討していたが、in vitroでのpilot studyでは抗腫瘍効果の相乗効果が期待されるものがなく、新たな細胞障害性薬剤との酸性セラミダーゼ阻害の併用による相乗効果を探索する研究を検討中である。
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