iPS細胞による心機能評価デバイスを用いた心毒性検出による創薬安全性に関する研究

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08861
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 村田 梢 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (80884329)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 陽 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (40532271) [Withdrawn] ; 升本 英利 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (70645754)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: iPS細胞 / 心臓 / 心毒性 / Organ-on-a-chip / 創薬研究

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、我々が独自に開発したHMDシステムの安定性を高め、より精度と感度の高い新規医薬品の心毒性評価方法を確立させることである。昨年度までに新システム（SCADフレーム）を確立させていた。本年度はSCADフレームの品質管理方法の詳細なプロトコルを確立させた。さらに、一般的な心作用薬や既知の心毒性を示す薬剤（心毒性薬）のヒト心臓における挙動を改良版HMDシステム（SCADフレームシステム）で再現することができるかを検討した。
具体的には、SCADフレームの品質保証基準として、一般的にネガコン試薬として用いられるアスピリンを濃度勾配をつけて作用させたとき、その濃度にかかわらず測定値（１分間当たりの拍出量）が変化しないこと、と定めた。この品質保証基準を見たすSCADフレームを用いて、一般的な心作用薬、ニフェジピンを作用させたとき、濃度依存的に１分間当たりの拍出量が低下することが検出された。さらに既知の心毒性薬ドキソルビシンも濃度依存的に１分間当たりの拍出量を抑制することが検出された。
今後はさらに他の既知の心毒性薬への応答性を検討していく。さらに、血管内皮細胞に特異的に毒性を示す薬剤の作用をSCADフレームシステムでとらえることができるかを検討する。この検討は、心筋細胞だけでなく血管内皮細胞や壁細胞といった心臓構成細胞も含んで構成されるマイクロ心臓組織を用いた我々独自の心毒性検出系の優位性を立証するものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、昨年度に改良したHMDシステムの薬剤応答性の評価を推進することができた。その中で、SCADフレームの品質管理方法の確立を達成し、実際の心作用薬の挙動の再現にも成功することができた。一方で、iPS細胞由来の心臓組織の未成熟性という、成体心臓組織に対する心毒性を評価するうえで解決すべき課題は残されている。この課題の解決方法として、我々の研究室が独自に開発したヒトiPS細胞由来マイクロ心臓組織の成熟化プロトコル（特許申請中）をSCADフレームへ適用することが未成熟性の克服に寄与すると考え、現在検討中である。

Strategy for Future Research Activity

今後は、本年度で検討した薬剤以外の既知の心毒性薬や市場撤退医薬品の心毒性検出実験を重ね、心毒性を安定して検出できることをさらに立証していく。また、ヒト成体心臓により近い機能をもたせ、心毒性検討結果の外挿性を向上させるために、脂肪酸投与、動的流水培養、電気刺激、水圧刺激といった化学的、物理的な刺激による心臓組織の成熟化も試みる。これらの結果は本年度中に論文化する。

Causes of Carryover

学会報告や論文発表といった対外発表をするまでに成果が至らなかった。本年度予定したこれらにかかわる経費は次年度使用する。また、本年度まで研究分担者（田中陽）の担っていた役割を来年度は一部外部受託する。その受託費用として使用する。