2021 Fiscal Year Research-status Report
BRAF non-V600E変異陽性肺癌に対する新規治療法の開発
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21K08893
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
湯川 拓郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80388975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190)
深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肺腺癌 / BRAF / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRAFは、EGFR、ALK、ROS1fusion、RET fusionなどと同様に肺癌の重要なドライバー遺伝子である。最も多いBRAF変異はV600E（41%）であるが、K601E、D594G、G469Aなど他のnon-V600E変異も多く検出されている。本邦においてはBRAF V600E 陽性肺癌に対して、BRAF阻害剤: ダブラフェニブとMEK阻害剤:トラメチニブ併用療法の有効性が報告され、2018年3月に国内承認されている。一方で、BRAF non-V600E変異を持つ肺癌に対する治療法は未確立である。non-V600E変異は、さらに野生型BRAFと二量体を形成し、下流シグナルを活性化できる活性中間型、そして野生型CRAFと二量体を形成し、弱い活性を誘導する不活型に大別される。研究期間1年目において、２種のBRAF阻害剤: ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、そしてMEK阻害剤：トラメチニブ、ビニメチニブを用い、活性中間型および不活化型に対する治療有効性の評価を行った。活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1395、H1775、そして不活化型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1666に対し上記標的薬を投与し、細胞内ATPの定量を行うことでcell viabilityの変化を解析した。上記薬剤の活性中間型細胞株への感受性は、いずれもBRAF V600Eをもつ肺腺癌株: HCC364に比べ低い結果となった。また不活化型を持つH1666に対しては、トラメチニブが感受性を示したのみで、他の３剤へは抵抗性が見られた。以上のことから、使用したBRAF阻害剤およびMEK阻害剤のBRAF non-V600Eへの効果は限定的であり、今後併用効果また他剤での効果の検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ここまではin vitroでの単剤での効果を測定しており、平易な実験であるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
MEK阻害剤および、BRAF阻害剤の併用効果をin vitroで解析するとともに、他剤との併用効果を検討する。さらに他の前臨床モデル（Xenograft、 オルガノイド）での有効性を解析する
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| Causes of Carryover |
世界的なCOVID-19により、オルガノイド培養に必要な増殖因子、マトリゲルなどの細胞生物学試薬の輸入、購入が一時的に困難となったため。現在、物流改善し、BRAF変異型肺癌オルガノイドの培養と、新たな樹立が可能となっており未使用額を使用する。
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[Journal Article] Clinical application of a lung cancer organoid (tumoroid) culture system.2021
Author(s)
Yokota E, Iwai M, Yukawa T, Yoshida M, Naomoto Y, Haisa M, Monobe Y, Takigawa N, Guo M, Maeda Y, Fukazawa T, Yamatsuji T
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Journal Title
NPJ Precis Oncol
Volume: 5
Pages: 29
DOI
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