BRAF non-V600E変異陽性肺癌に対する新規治療法の開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08893
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 湯川 拓郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80388975)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190) ; 深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肺腺癌 / BRAF / 分子標的

Outline of Annual Research Achievements

BRAFは、EGFR、ALK、ROS1fusion、RET fusionなどと同様に肺癌の重要なドライバー遺伝子である。最も多いBRAF変異はV600E（41%）であるが、K601E、D594G、G469Aなど他のnon-V600E変異も多く検出されている。本邦においてはBRAF V600E 陽性肺癌に対して、BRAF阻害剤: ダブラフェニブとMEK阻害剤:トラメチニブ併用療法の有効性が報告され、2018年3月に国内承認されている。一方で、BRAF non-V600E変異を持つ肺癌に対する治療法は未確立である。non-V600E変異は、さらに野生型BRAFと二量体を形成し、下流シグナルを活性化できる活性中間型、そして野生型CRAFと二量体を形成し、弱い活性を誘導する不活型に大別される。２種のBRAF阻害剤: ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、そしてMEK阻害剤：トラメチニブ、ビニメチニブを用い、活性中間型および不活化型に対する治療有効性の評価を行った。活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1395、H1775、そして不活化型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1666に対し上記標的薬を投与し、細胞内ATPの定量を行うことでcell viabilityの変化を解析した。上記薬剤の活性中間型細胞株への感受性は、いずれもBRAF V600Eをもつ肺腺癌株: HCC364に比べ低い結果となった。また不活化型を持つH1666に対しては、トラメチニブが感受性を示したのみで、他の３剤へは抵抗性が見られた。一方で、他種MEK阻害剤：PD0325901は比較的低濃度でH1666に対し増殖抑制を誘導した。現在上記薬剤の併用効果、さらに他種分子標的薬との併用効果を解析中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

肺癌オルガノイドを用いた基礎検討に時間を要したため。

Strategy for Future Research Activity

non-V600E変異陽性肺癌に対するBRAF阻害剤、CRAF阻害剤、EGFR 阻害剤の抗腫瘍効果を解析するとともに、薬剤併用効果を調べる。また当該変異を持つ患者由来肺癌オルガノイドを用いた増殖抑制効果を検討する。

Causes of Carryover

肺癌オルガノイドを用いた検討におけるパイロット実験に時間を要したため。来年度のオルガノイド培養費および薬剤感受性解析費に充てる。