BRAF non-V600E変異陽性肺癌に対する新規治療法の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08893
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 湯川 拓郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80388975)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190) ; 深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 腺癌 / BRAF / 分子標的

Outline of Annual Research Achievements

BRAFは、EGFR、ALK、ROS1fusion、RET fusionなどと同様に肺癌の重要なドライバー遺伝子である。最も多いBRAF変異はV600E（41%）であるが、K601E、D594G、G469Aなど他のnon-V600E変異も多く検出されている。本邦においてはBRAF V600E 陽性肺癌に対して、BRAF阻害剤: ダブラフェニブとMEK阻害剤:トラメチニブ併用療法の有効性が報告され、2018年3月に国内承認されている。一方で、BRAF non-V600E変異を持つ肺癌に対する治療法は未確立である。non-V600E変異は、さらに野生型BRAFと二量体を形成し、下流シグナルを活性化できる活性中間型、そして野生型CRAFと二量体を形成し、弱い活性を誘導する不活型に大別される。
これまでの結果から、２種のBRAF阻害剤: ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、そしてMEK阻害剤：トラメチニブ、ビニメチニブは、活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1395、H1775、そして不活化型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1666に対し、いずれもBRAF V600Eをもつ肺腺癌株: HCC364に比べ低い抗腫瘍効果を誘導した。また不活化型を持つH1666に対しては、トラメチニブが感受性を示したのみで、他の３剤へは抵抗性が見られた。上記薬剤の併用効果の検討において、BRAF阻害剤:エンコラフェニブとMEK阻害剤：トラメチニブ、さらにトラメチニブとEGFR阻害剤：セツキシマブの併用はH1775およびH1666に対し、それぞれの単独より強い抗腫瘍効果を誘導した。またこの効果は、活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌オルガノイドPDT-LUAD#5においても確認された。