The role of macrophages in chronic rejection after lung transplantation and regulatioon of macrophage activities by FROUNT inhibition

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08898
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐藤 雅昭 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00623109)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 漆山 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20725303) ; 寺崎 泰弘 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870) ; 寺島 裕也 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (90538729)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肺移植 / 拒絶 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

肺移植後の急性拒絶反応は、長期生命予後に影響を及ぼす慢性拒絶の危険因子となり得る。近年、本拒絶の病態解明が進み、リンパ球のみならずマクロファージによっても惹起される可能性が提唱されている。抗酒癖薬であるジスルフィラム （Disulfiram, DSF）は、マクロファージの細胞遊走シグナルを促進する細胞内制御分子 FROUNT の阻害薬である。
今回、DSF をラット肺移植後急性拒絶モデルに投与しvehicleコントロールと比較したところ、各群の A grade スコア（末梢肺での拒絶スコア）の中央値は各々、コントロール群で Grade A2.5、DSF群でGrade A2 であり、両群間で差はなかった（p=0.321）。しかし気道の拒絶を表すB grade はコントロール群で Grade B2R、DSF群でGrade B1RでありB grade は両群間で統計学的に有意差が認められた （p=0.0031）。免疫染色では、CD68 陽性マクロファージ数と CD3 陽性 T 細胞 数は、DSF群においてコントロール群よりも優位に少なかった（p=0.0001, p=0.0029）。移植肺の気管支肺胞洗浄中のマクロファージの割合はDSF群で有意に少なかった（p=0.032）。発現変動遺伝子の検出（DEG 解析）ではDSF群の炎症性サイトカイン IL-6 の遺伝子発現低下やマクロファージ関連遺伝子(CD86, CD163)の発現低下、関連ケモカイン（CCL2, CCL7)の発現低下がみられ、抗炎症サイトカインIL-10の遺伝子発現の上昇傾向を認めた。
以上より、本研究ではラット肺移植モデルにおいて、DSF投与によるマクロファージの遊走抑制とリンパ球性細気管支炎（気管支の拒絶）の軽減が得られることを示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

メインの実験を終了し、現在、論文を投稿準備中である。

Strategy for Future Research Activity

論文をまとめpublicationを行う予定である。必要に応じて追加実験を検討する。

Causes of Carryover

物品購入費の予定額と実際の購入額との誤差のため生じた。
次年度使用予定。