2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the cancer microenvironment for the development of STAS in lung adenocarcinoma as a fundamental of the development of markers for pathological search and preoperative diagnosis
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21K08908
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
矢追 毅 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40311914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 匡美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10379232)
丹藤 創 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80423870)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肺腺がん / STAS / 空間トランスクリプトーム解析 / 肺気腔内腫瘍進展 / 腫瘍微小環境 / バイオマーカー / 腫瘍不均一性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺腺癌の新たな浸潤様式であるtumor spread through air space (STAS)が近年、独立予後不良因子として注目されている。病理検索・予後予測に有用なバイオマーカーの開発を端緒として、「STASの発生・進展とその背景にある癌免疫微小環境との関連性」の解明をすることが本研究の目的である。上皮細胞特異的スプライシング制御因子の発現やその標的遺伝子の上皮型アイソフォームが、STAS陽性特異的に亢進していることを見出した。このアイソフォームはTCGAコホートを用いた解析結果から肺腺癌予後不良因子であることがわかった。STAS腫瘍細胞や主腫瘍におけるこの分子の染色強度は一様ではないが、STAS腫瘍細胞とその最近傍の腫瘍本体辺縁部の染色強度は類似していた。このことから、肺胞腔内へ進展したSTAS腫瘍細胞は、腫瘍本体の腫瘍内不均一性に起因する分子特性も含めて、辺縁部の性質を受け継いでいることが予想された。そこで令和4年度に取得したSTAS陽性乳頭型腺癌腫瘍組織における空間遺伝子発現データと機械学習による画像分類をもとにして、STAS腫瘍細胞の発生分化経路を推定したところ、上記予想と一致して、腫瘍本体中心部から腫瘍辺縁部を経てSTAS腫瘍細胞に至る細胞系譜モデルを構築できた。このモデルは、腫瘍細胞の酸化ストレス履歴を示す修飾核酸8-oxo-dGの染色パターンをうまく説明できた。さらに、STAS腫瘍細胞は、最近傍の腫瘍本体辺縁部と全トランスクリプトームプロファイルの類似性を維持しつつ、複数の異なる細胞状態に分類され細胞不均一性を持つことが示唆された。本研究により初めて、STAS腫瘍細胞の不均一性やその起源となる細胞の存在が示唆された。また、STAS腫瘍細胞とその細胞系譜を特徴づける分子群について抽出することができた。
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