オピオイド受容体の細胞内局在と活性変化に基づく最適なオピオイド順次投与法の確立

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08924
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 村田 寛明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (90437856)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340) ; 宮野 加奈子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50597888)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: オピオイド / レミフェンタニル / フェンタニル / 脱感作

Outline of Annual Research Achievements

μオピオイド受容体（MOR）に作用するオピオイド鎮痛薬のうち、周術期に用いられるレミフェンタニル（RF）とフェンタニル（FEN）について、両薬剤を順次投与した場合のMORの活性変化に関してCellKeyシステムを用いて解析した。MORの活性評価にはMORを安定的に発現するHEK293細胞株を用いた。RF投与後に再度RFを同一濃度で投与した場合、3 nM以上の濃度では、2回目投与時のMOR活性化の低下（脱感作）を認めた。一方FEN投与後に再度FENを同一濃度で投与した場合、1 nM以上で脱感作を認めた。すなわち、FENはRFより脱感作を生じやすいことが明らかとなった。さらに同一濃度のRFおよびFENによる脱感作の程度を解析したところ、1 nMで最も差異を認めることも明らかとなった。一方で、MORの細胞質内への取り込み（internalization）に関しては、FENよりもRFの方が強力な作用を有することが明らかとなった。
さらに2回目の投与で1回目と同等のMOR活性反応を得るのに必要なRFおよびFENの濃度を検討した結果、1回目RF（3 nM）の場合2回目RFは10 nM必要であった。一方、1回目FEN（1 nM）の場合2回目FENは10 nM、1回目FEN（3 nM）の場合2回目FENは100 nMを必要とした。1回目と2回目で薬剤を変更したところ、FEN投与後にRFを投与すると、FENを連続投与した場合よりも脱感作を生じやすい傾向が観察された。一方、RF投与後にFENを投与した場合、RFを連続投与した場合よりも脱感作を生じにくかった。
上記の現象に関与する分子機序を解明するために実施したcAMPアッセイやβアレスチンのリクルートメントアッセイに関して、RFとFENの間に差異は無いことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RFに引き続いてFENを投与すると効率的に鎮痛効果を得られることを示唆する現象が観察され、RFやFENによるβアレスチンを介したシグナル伝達機構は明らかに異なる脱感作およびinternalizationのプロセスを生じることが示唆された。研究の目的を達成に寄与するデータが蓄積されているため、このように判断した。

Strategy for Future Research Activity

RF投与後のFEN投与が脱感作を抑制するという現象が観察されたが、cAMPアッセイやβアレスチンのリクルートメントアッセイではRFとFENで差異を認めなかった。したがって、この現象を説明しうる別の機序を見出すための解析を検討している。

Causes of Carryover

学会参加や研究分担者施設を訪問しての打ち合わせを見合わせたことにより、これらに関連する経費が予定よりも少なかった。今後は、本年度に観察された現象の分子機序解明に関連する実験を行う予定であり、そこに用いる試薬等に次年度使用額を充当する予定である。