2022 Fiscal Year Research-status Report
モルヒネ誘発性疼痛におけるNMDA受容体活性調節因子Dセリンの作用
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21K08931
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
松田 光正 東海大学, 医学部, 講師 (10384918)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 正信 東海大学, 医学部, 准教授 (90276791)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | モルヒネ / 疼痛 / NMDA受容体 / Dセリン / 唾液腺 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
モルヒネ誘発性疼痛はナロキソンで拮抗されず、ケタミンを併用することで疼痛が抑制できることから、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の関与が考えられている。しかし、どのようなメカニズムでNMDA受容体が活性化するかについては明らかにされていない。DセリンはNMDA受容体グリシン結合部位の内在性リガンドとしてNMDA受容体活性を調節する。申請者らは、近年、モルヒネの約3-6倍の鎮痛効果を有するシアロルフィンがラット唾液腺より分泌され、ペプチド分解酵素阻害活性により内因性オピオイドペプチドの分解を阻害すること、ならびにシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能して鎮痛効果を示すことを明らかにした。これらの結果より、ミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能するシアロルフィン分泌、ミュー受容体活性、Dセリンに注目し、唾液腺内Dアミノ酸解析を行った。HPLCアミノ酸一斉分析により7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンをはじめとする複数のD-アミノ酸が存在することを明らかにした。さらにDセリンの合成酵素(セリンラセマーゼ)、同アミノ酸分解酵素(Dアミノ酸酸化酵素)がラット顎下腺内に存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加した。唾液腺マイクロダイアリシス法により唾液腺細胞間隙液にDセリン、Dアラニンが比較的高濃度に存在すること、Dアスパラギン酸は検出されないこと、など昨年度の研究結果を確認した。以上の結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌を介して疼痛調節など関与する可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
以上の結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌を介して疼痛調節など関与を示唆する結果が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は1) モルヒネを高用量を投与したラット脊髄後角におけるDynならびにシアロルフィン遊離量をin vivoニューロペプチドサンプリングシステムにより定量する、2)モルヒネ誘発性疼痛モデルの脊髄後角における、グルタミン酸量、Dセリン量を定量的に解析する予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍による研究資材供給不足により実施できなかった実験を次年度実施する予定である。
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