2021 Fiscal Year Research-status Report
新しい内因性ペプチド、シアロルフィンの疼痛制御における役割
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21K08955
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
姜 卓義 東海大学, 医学部, 助教 (60580256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 正信 東海大学, 医学部, 准教授 (90276791)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | シアロルフィン / オピオイド受容体 / NMDA受容体 / 唾液腺 / 鎮痛 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ラット唾液腺よりモルヒネの6倍の鎮痛効果を有するシアロルフィンが発見された。シアロルフィンはオピオイドペプチドの分解酵素を阻害する作用により鎮痛効果を示すと考えられてきた。申請者らは、シアロルフィンがオピオイドペプチド分解酵素阻害活性以外に、ミューオピオイド受容体オルソステリックリガンドのEfficacyを増強するポジティブアロステリックモジュレーターである可能性を示す結果を得ている。HPLCアミノ酸一斉分析により7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺に高濃度のDアスパラギン酸をはじめとしてDセリン、Dアラニンが存在すること、それ以外のDアミノ酸は検出されないことを明らかにした。Dアスパラギン酸、Dセリン、DアラニンはいずれもN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の内因性リガンドである。Dアスパラギン酸は膵臓でペプチド分泌に関与することが知られている。DセリンはLセリンをラセミ化するセリン異性化酵素(Serine racemase: Srr) により生成される。DセリンとDアスパラギン酸はそれぞれDアミノ酸酸化酵素(D-amino acid oxidase; DAO)とDアスパラギン酸酸化酵素(D-aspartate oxidase; DDO)により代謝される。ラット唾液腺においてSrr、DAO、DDOのが発現していること、NMDA受容体サブユニットが発現していること、などを遺伝子レベル、タンパク質レベルで明らかにした。また、D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Covid-19禍の影響により一部の実験用試薬、機器類の入手困難であった。唾液腺由来シアロルフィンは内因性オピオイドペプチドの分解を阻害すること、ならびにシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能する。このシアロルフィンと疼痛との関連性に注目し、HPLCアミノ酸一斉分析により7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺に高濃度のDアスパラギン酸をはじめとしてDセリン、Dアラニンが存在すること、それ以外のDアミノ酸は検出されないことを明らかにした。Dアスパラギン酸、Dセリン、DアラニンはいずれもN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の内因性リガンドである。Dアスパラギン酸は膵臓でペプチド分泌に関与することが知られている。これらの研究成果の一部を国際誌BIologyに掲載されるなど、一定の成果を挙げることができた。従って、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
慢性疼痛モデルを用いてシアロルフィンを介するオピオイドペプチド分解酵素系による中枢感作メカニズムへの関与を明らかにする。すなわち、唾液腺内におけるシアロルフィン発現量、Dアスパラギン酸量の変化、脊髄内オピオイドペプチド(メチオニンエンケファリンなど)量変化、オピオイドペプチド分解酵素(Endopeptidase-24.11, Aminopeptidase, Dipeptidyl Carboxypeptidase)発現量・活性が慢性疼痛(アロディニア、痛覚過敏)に伴ってどのように変化するのかを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
Covid-19禍の影響により一部の実験用試薬、機器類の入手困難であった。次年度で唾液腺内におけるシアロルフィン発現量、Dアスパラギン酸量の変化、脊髄内オピオイドペプチド(メチオニンエンケファリンなど)量変化、オピオイドペプチド分解酵素(Endopeptidase-24.11, Aminopeptidase, Dipeptidyl Carboxypeptidase)発現量・活性が慢性疼痛(アロディニア、痛覚過敏)に伴ってどのように変化するのかを明らかにする。
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