2021 Fiscal Year Research-status Report
The role of beta-3 receptors and sphingosine 1-phosphate in the regulation of myocardial metabolism in sepsis
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21K09009
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
岡田 基 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80431427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 智 旭川医科大学, 医学部, 名誉教授 (10173428)
黒嶋 健起 旭川医科大学, 大学病院, 助教 (30898408)
川口 哲 旭川医科大学, 医学部, 助教 (60814217)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 敗血症 / β３受容体 / CLP / S1P / Fingolimod |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症での心機能障害は、虚血性心疾患による心不全とは異なり、脂肪酸代謝異常のみならず糖代謝によるATP産生も制限されることが明らかになった。我々は、以前18K08879の報告書にて、エンドトキシン誘発モデルにおいて、β３受容体の抑制が心筋ATP産生を確保し、生命予後と心機能を改善することを報告したが、盲腸結紮穿孔腹膜炎(CLP)モデルにおいても、同様の心機能低下を来すことを確認した。敗血症の予後不良因子として、免疫不全と栄養失調、特に低アルブミン血症、低HDLコレステロール血症が報告されているが、これらは、リゾリン脂質の制御に問題があることを見出した。
特に、代表的な脂質メディエーターあるスフィンゴシン1リン酸(S1P)は造血細胞や免疫細胞の分化、血管の保全の役割を担っており、特に、HDLとアルブミンに結合し循環することが分かっている。我々のCLPモデルにおいても、心筋サンプルを用いたELISA法での検討では、S1Pの産生量低下を認めた。また、CLPモデルにおいてはsphk1/2の活性低下を認めた。リンパ球上のS1P受容体の機能的アンタゴニストであるFingolimodを投与したところ、S1Pの低下が抑制され、心エコーによる評価では心機能が改善することが観察された。このことは、免疫抑制によるS1Pの消費抑制による維持により、内皮機能の維持、炎症の活性化の抑制、繊維化の抑制、血小板の活性化の抑制などを介して、心機能維持や臓器保護に関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID19感染症による、動物実験の制限。救急集中治療の診療における人員の減少と多忙による研究時間の確保が以前より困難になったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
S1Pの病態や治療介入における変化を再確認すること。今後は、S1Pの各受容体の発現を検討し、血管や免疫細胞におけるシグナルを検討したりSphK阻害薬によるサイトカインの発現量の検討、さらに、心機能の経時的変化を観察し治療薬の至適投与量を検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
COVID19による動物実験の制限、および、研究時間の確保が困難であり、研究が遅れていることに起因する。
令和4年1月から動物実験を再開している。
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