2023 Fiscal Year Annual Research Report
The role of beta-3 receptors and sphingosine 1-phosphate in the regulation of myocardial metabolism in sepsis
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21K09009
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
岡田 基 旭川医科大学, 医学部, 教授 (80431427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 智 旭川医科大学, 医学部, 名誉教授 (10173428)
黒嶋 健起 旭川医科大学, 大学病院, 助教 (30898408)
川口 哲 旭川医科大学, 医学部, 助教 (60814217)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 敗血症 / β３受容体 / CLP / S1P / Fingolimod |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症は、SIRS（炎症）とCARS（代償性抗炎症）の免疫応答により生体侵襲が生じ、その後PICSと呼ばれる遷延性の炎症や異化亢進により予後不良となる。このタンパク質の異化亢進と栄養障害はサルコペニアを誘発し、さらにADLの低下を来すため、代謝制御は重要な治療戦略である。B3ARは心不全において発現が増強し、脂肪酸代謝から糖代謝へのメタボリックシフトの際に重要な役割を持つと考えた。我々は、敗血症性心筋症において、脂肪酸の取り込み障害によるATP産生低下をきたし、B3ARを抑制することで心機能が改善すること、さらにこれは心筋ミトコンドリア機能の改善とiNOSの抑制によるNO産生の抑制が関与していることを報告した。一方、脂質メディエーターのS1Pは、免疫、炎症、神経機能の調節に関与していることが明らかになっており、S1P1受容体に結合すると、NO合成促進などにより血管拡張作用やリンパ球の遊走が生じる。一方、S1P2はNO産生抑制に働き、そのバランスが細胞、組織の炎症に対する防御や修復など組織の恒常性に関与していると考えられる。特に敗血症からの急性肺水腫(ARDS)では血管内皮機能の破綻が生じるため、これらに対する治療に応用できる可能性がある。敗血症ではその重症度とともにS1Pの濃度が低下することも知られているが、その調節機構は明らかになっていない。また、S1P産生酵素であるスフィンゴキナーゼ(SphK)を阻害するとtoll like receptor (TLR)依存性のNFkB活性が抑制され、炎症性サイトカインの産生やNOSの活性が抑制されるため、SphK/S1Pシグナル伝達をターゲットにした新規治療法の開発にも期待が持てる。B3ARはGiを活性化するため、S1P1のシグナルとオーバーラップする。我々は、B3ARアンタゴニストがSphK1を抑制し、NFkBの発現低下とIL-6産生低下をきたすことを確認した。このことはB3ARがS1Pの発現を制御している可能性を示唆する。
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