敗血症におけるインスリン抵抗性の生物学的意義の解析と治療応用に向けた基盤研究

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09053
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 太田 周平 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (20381478)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東條 健太郎 横浜市立大学, 医学部, 講師 (80737552) ; 高木 俊介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (90644823)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 敗血症 / インスリン

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は，敗血症におけるインスリンシグナルの変化およびそれに対する制御が，敗血症の病態に与える影響を検討することで，その生物学的意義を明らかにし，インスリンシグナル経路およびその下流の代謝変化を標的とした新規治療法の開発につなげることである。
2022年度にはノックアウトマウスの繁殖も安定してきたことで，Insulin Receptor Substrate（IRS）-1，及び-2ヘテロノックアウトマウスとWTマウスの敗血症における生存率の違いについて実験を行った。盲腸結紮穿刺手術による敗血症モデルでは１週間生存率に明らかな差異は認められなかった。また，敗血症マウスにグルコースのみ投与とグルコース-インスリン同時投与で血糖値を測定したところ，コントロールのsham手術群ではインスリン同時投与により血糖値上昇が抑制されたが，敗血症マウスではWT及びノックアウトマウスいずれのグループでもグルコース投与群とグルコース-インスリン同時投与群で血糖値の低下が緩やかかつグループ間で似た挙動を示していた。このことから，敗血症マウスではインスリン非依存性の糖代謝に変化がある可能性が示唆された。
一方で，ヘテロノックアウトマウスではIRSシグナルが完全には遮断されていないこと，また，盲腸結紮穿刺モデルでは侵襲の程度にばらつきが出ることを踏まえ，インスリンレセプター阻害薬を用いた上で，盲腸内容物懸濁液腹腔内投与による敗血症モデルを構築し，今後の検討を行なう方針とした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ノックアウトマウスの繁殖，敗血症モデルの構築に当初の予定よりも時間を費やしており，また方針の変更が必要となったことから当初計画よりも遅れている。今後使用予定の，インスリンレセプター阻害薬の効果等については予備実験が一通り終了しており，スムーズに研究を進められると考えている。

Strategy for Future Research Activity

盲腸内容物懸濁液腹腔内投与による敗血症モデルを構築し，インスリンシグナルの変化を解析するとともに，インスリンレセプター阻害薬を用いた上で，，生命予後の検討を行なう。

Causes of Carryover

IRSノックアウトマウスの繁殖に時間を要し，また敗血症モデルの変更等が必要になったことから，インスリンシグナルの解析等に至らなかったため次年度使用額が生じた。新たに盲腸内容物懸濁液腹腔内投与敗血症モデルの構築，インスリンレセプター阻害薬の効果確認の予備実験が終了しており，次年度にこれらのモデルを用いた実験に使用する予定である。