2022 Fiscal Year Research-status Report

Cardiopulmonary function improving effect of fuzaprazib in experimental swine endotoxemia model.

Research Project

Project/Area Number	21K09054
Research Institution	Rakuno Gakuen University
Principal Investigator	伊丹貴晴酪農学園大学, 獣医学群, 准教授 (90724203)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	華園究酪農学園大学, 獣医学群, 講師 (00737992) 宮庄拓酪農学園大学, 獣医学群, 講師 (50568996) 佐野悠人酪農学園大学, 獣医学群, 講師 (90806887) 四釜洋石原産業株式会社中央研究所, ヘルスケア事業本部, 部長 (00752445) [Withdrawn] 吉田稚加子石原産業株式会社中央研究所, ヘルスケア事業本部, 主任 (70752434)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	フザプラジブ / 内毒素血症モデル豚 / リポポリサッカロイド
Outline of Annual Research Achievements	フザプラジブ(FZP)は好中球の活性化を阻害することで血管内皮細胞への接着/浸潤を阻害して抗炎症効果を発揮する。本研究では、内毒素血症モデル豚にFZPを用い、その炎症抑制効果を検討した。供試豚にリポポリサッカライド(LPS)80 μg/kgを30分間かけてIVし、LPS投与開始前および投与後240分まで全血球計算、生化学検査および炎症性サイトカインの測定を実施し、血中FZP濃度を測定した。供試豚にはLPS投与5分前よりFZP を前述の低用量（Low-FZP群: n=5）、高用量（1.34 mg/kg IV後に2.11 mg/kg/時間CRI, High-FZP群: n=5）または生理食塩液を投与した（対照群: n=5）。得られたデータは線形混合効果モデルで分析した。 LPS投与によって対照群１頭(130分目)およびLow-FZP群２頭(157分目、222分目)が斃死した。血中FZP濃度はLow-FZP群で0.09-0.27μg/mL(n=2)およびHigh-FZP群で2.84-12.57μg/mL(n=5)であった。すべての群でLPS投与後に同様に白血球数および血小板数は減少し、赤血球数は上昇した。また、すべての群で同様に血糖値および血清アルブミン濃度は減少し、肝および腎機能項目は上昇した。インターロイキン-6はHigh-FZP群で対照群より有意に低く推移した。呼吸循環系機能において、すべての群で心拍出量および血圧は低下し、心拍数が増加した。High-FZP群では対照群より血圧および全身血管抵抗が有意に高値を示し、対照群と比較して動脈血酸素分圧は有意に高値を示した。本研究は血管内にLPSを投与して白血球数が急激に低下する劇症モデルであるが、敗血症などの全身炎症性疾患におけるFZPの臨床的有用性の検討が望まれる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 高用量フザプラジブ群の投与によって、内毒素血症モデル豚において一定の評価が得られた。病理組織診断の評価に遅れが生じているが、2023年度前半で解析終了予定である。
Strategy for Future Research Activity	内毒素血症モデル豚のフザプラジブ単独による炎症抑制効果の評価に加えて、リポポリサッカロイド投与とフザプラジブ投与の間隔、抗炎症作用をもつ薬剤との併用、リポポリサッカロイドおよびサイトカインの除去などを検討していく。
Causes of Carryover	概ね順調に計画は進行しているが、施設改修により2022年度において研究の遂行が滞った期間が生じた。2023年度はその期間分の研究を実施するとともに、リポポリサッカロイドとフザプラジブの投与間隔を見直す、リポポリサッカロイドの投与量を見直す、などのより臨床を想定したモデル作成を模索する。