Development of sedative drug management algorithm in the rewarming period of hypothermic cerebroprotection

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09082
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 内田 直樹 昭和大学, 医学部, 教授 (00286775)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土肥 謙二 昭和大学, 医学部, 教授 (20301509) ; 松山 高明 昭和大学, 医学部, 教授 (40349113)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脳低温療法 / 薬物代謝 / 鎮静薬 / ミダゾラム / 復温期

Outline of Annual Research Achievements

脳保護作用や頭蓋内圧低下作用を目的とする脳低温療法は，低温状態の維持期において持続的な鎮静薬の静脈投与により鎮静状態を維持し，一定期間の低温処置を行った後で体温レベルに復温後，鎮静薬の持続投与は終了するが，投与終了後も鎮静効果が持続する過鎮静の発現が臨床上問題となっている．過鎮静の発現防止には鎮静薬の血中濃度の詳細なモニタリングが有効であるがこれまでに詳細に血中濃度を解析した研究報告はない．本研究は脳低温療法の復温期における鎮静薬の薬物動態を詳細に分析するとともに，患者の臨床的多様性を考慮した適切な鎮静薬投与管理アルゴリズム（投与管理計画）の策定に寄与する情報収集を行う目的で計画した．

脳低温療法の復温過程では鎮静薬は持続的に同一薬物量が点滴静注投与されるため，薬物は定常状態となっているものと推察され，薬物動態学的に薬物のクリアランスに変動は生じていないものと考える．一方で，復温による体温上昇に伴い鎮静に用いられるミダゾラムの血中濃度上昇が報告されている。そのため本研究の1年目の検討として，脳低温療法の鎮静に用いられるミダゾラムの薬物代謝酵素に対する復温による体温変化の影響の有無を，ヒト薬物代謝酵素を用いたin vitro実験系で検討した。

ミダゾラムを代謝する薬物代謝酵素であるチトクロームP450（CYP3A）の酵素源としてヒト肝ミクロソーム画分を用い、試験管内でミダゾラムの1'位水酸化活性を測定した。生成した代謝物1'-hydroxymidazolamは高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。反応温度は生体内を想定した37℃と、低体温時を想定した34℃で比較した。
その結果、ミダゾラムの１’位水酸化活性は両温度条件で同様の値を示し、差は認められなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

3年計画のなかで1年目として計画していた「in vitro研究パート」の検討は完了し、計画通りに研究は進行していると判断した。
また、2年目以降の実施計画である「ヒト試験パート」の実施準備として研究の倫理審査申請があるが、申請資料の作成等も順調に進んでいることから、進捗に問題は生じていないと考える。

Strategy for Future Research Activity

本学の臨床研究の倫理審査の申請手続きを進めている。
また「ヒト試験パート」の実施において、患者検体採取を担当する救急医学科ならびに検体測定を行う法医学教室の担当者（研究分担者）とも、引き続き実施する「ヒト試験パート」について、スムーズな研究遂行が可能になるよう詳細確認を行った。

Causes of Carryover

研究計画1年目に実施した「in vitroパート」においては、購入したヒト肝ミクロソームの費用が研究予算にて計上以上の購入額となったが、研究で使用する試薬等、その他の購入品の価格にて調整を行った結果、当初予定した購入予算を下回った。加えて、新型コロナ感染拡大の影響のため、本研究の関連学会への出席に要する交通費が使用されなかったため、使用額に差額が生じた。
次年度（研究2年目）においては、倫理審査委員会への研究申請に伴う文具費ならびに、検体測定系確立と測定感度の確認のための、パイロット検体の測定に要する抽出用具（消耗品）と試薬の購入に研究費を使用する。