2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapy for H3K27M mutant glioma
| Project/Area Number |
21K09101
|
|---|
| Research Institution | Saga University |
|---|
Principal Investigator |
阿部 竜也 佐賀大学, 医学部, 教授 (40281216)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増岡 淳 佐賀大学, 医学部, 准教授 (50359949)
中原 由紀子 佐賀大学, 医学部, 講師 (50380770)
伊藤 寛 佐賀大学, 医学部, 助教 (50795375)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | DIPG / K27M / ONC201 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
悪性神経膠腫が治療抵抗性を獲得する原因として、さまざまな要因が考えられているが,
なかでも脳幹など中枢神経の中心部位に発生する腫瘍は、手術も困難であり極めて難治の腫瘍である。その原因遺伝子としてH3F3A遺伝子のK27M変異を有することが分かってきており、この遺伝子異常を持つ腫瘍の研究は精力的に行われ、さまざまな遺伝子異常、エピゲノム異常が報告されている。そこで、我々が患者検体から樹立したK27M異常を有する幹細胞株（Saga027）を用いて検討したが、in vitroで既存の治療法では全く歯が立たず極めて治療抵抗性であった。
このような腫瘍に対して、近年ドーパミンD2受容体（DRD2）拮抗薬であるONC201が注目を集めている。ONC201は、DRD2拮抗作用に加えmitochondrial caseinolytic protease P（ClpP）作動薬でもあり、腫瘍細胞をアポトーシスへ導く低分子化合物である。成人再発H3K27M変異神経膠腫患者対して、1週に1回ONC201を投与したところ、ONC201単剤療法は忍容性も良好で、腫瘍縮小効果も見られた。また、臨床では腫瘍細胞でドーパミンD5受容体の発現が高いとONC201への反応性が悪いことも報告されている。そこで、本研究ではこのような幹細胞株に対して、その耐性のメカニズムを解析するとともに、H3K27M変異に関連する作
用機序の異なるいくつかの分子標的薬を併用し、これまでにない新しい有効な治療法の開発を試みた。
まず、Saga 027 に対するONC201の有用性を検討したが、かなりの治療抵抗性であった。そこで、いろいろな薬剤のスクリーニングを行ったところ、ある種のメチル化阻害剤が方法を工夫してみるとと、有効な可能性があることを見出した。
|
