2023 Fiscal Year Annual Research Report
膠芽腫におけるTRPチャネル活性化機構の解明と新規治療薬の開拓
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21K09112
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
井上 華 東京医科大学, 医学部, 講師 (20390700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷藤 章太 東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | TRPM7 / 膠芽腫 / マグネシウム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膠芽腫を含むいくつかの癌細胞ではTRPM7の発現量増加と活性の増強が報告されている。TRPM7活性の増加は細胞増殖や遊走を促進しすることが報告されているため、TRPM7活性を阻害する薬剤はがん細胞の増殖を抑制し、治療標的の一つと捉えられている。
TRPM7はCa2+/Mg2+透過性のイオンチャネルドメインと細胞内C末端領域にキナーゼドメインを併せ持つユニークなイオンチャネルである。TRPM7のチャネル活性は、細胞内Mg2+に制御されており、細胞内Mg2+濃度が低下すると活性化して細胞外からMg2+を流入させる。申請者はイオンチャネルドメインとキナーゼドメインの構造的な相互作用が、TRPM7の細胞内Mg2+による制御が調節されることを見出した。そして活性酸素によるキナーゼドメイン内のzinc-binding motifが酸化ストレスを検知すると、キナーゼドメインの構造が変化してチャネル活性が抑制されることを報告した。膠芽腫におけるTRPM7異常活性はこの制御機構に何らかの異常が生じていると考えられた。そこで、TRPM7チャネル活性に影響することが知られるTRPM7リン酸化サイト変異体を複数作製しMg2+依存性について調べた。これらの変異体は細胞内Mg2+依存性を低濃度側にシフトさせる傾向にあったが、有意差は認められかった。このことから膠芽腫におけるTRPM7の亢進はリン酸化によるMg2+依存性の変化によって説明されないと結論された。
TRPM7の活性化が引き起こす細胞内シグナルを明らかにするために、トランスクリプトーム解析を行った。TRPM7の活性化は異質代謝関連遺伝子の発現を大きく変え、それは細胞内Mg2+に依存することが明らかになった。今後はこのMg2+シグナルがどのように細胞機能に影響し、膠芽腫の表現型に影響するかを明らかにすることにより、治療標的としての評価を行う。
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[Presentation] Phenotype-Driven Forward Genetics Identifies a Novel Mouse Model of Inherited Arrhythmia with Spontaneous Sudden Cardiac Death2023
Author(s)
Okabe Y., Murakoshi N., Ito Y., Miyoshi C., Funato H., Ishii K., Inoue H., Murayama T., Kurebayashi N., Xu D., Aonuma K., Wakana S., Yokoyama U., Sakurai T., Ieda M., Yanagisawa M.
Organizer
AHA Scientific Sessions 2023
