2023 Fiscal Year Annual Research Report
骨肉腫幹細胞モデルと微小環境のクロストークの解明とそれらを標的にした治療戦略
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21K09317
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
武内 章彦 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (70512218)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 骨肉腫 / がん幹細胞 / エクソソーム / 微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでにRAGE発現により誘導される骨肉腫細胞の幹細胞化がmiR34aの発現低下とWNT5aの高発現によることを明らかにしてきた。本研究では、この骨肉腫細胞の幹細胞化機構について、腫瘍細胞と腫瘍微小環境の両視点から研究を進める。昨年度までに、マウス骨肉腫細胞の一つであるDunn細胞は、肺高転移株LM8細胞より膜型RAGE（mRAGE）および内在性分泌型RAGE（esRAGE）の発現が高く、スフェロイド形成能についても高いことを明らかにした。LM8細胞にmRAGEを過剰発現させたLM8-RAGE細胞の腫瘍形成能は、対照のLM8-mock細胞よりも高いことが分かった。ヒト骨肉腫組織（手術検体）を用いてmiR34a発現の解析を行ったが、臨床経過、原発巣や転移巣でのmiR34a陽性率には有意な相関は見られなかった。しかし、miR34a発現パターンが症例ごとに腫瘍内と周辺組織で異なっていることが分かった。
以上の結果をふまえ、本年度はmRAGE高発現Dunn（Dunn-RAGE）細胞とその対照のDunn-mock細胞の皮下移植一次腫瘍形成能、スフェロイド形成能、miR34aおよびWnt5a発現の検討を行った。その結果、Dunn-RAGE細胞の一次腫瘍形成能とスフェロイド形成能はDunn-mock細胞よりも有意に高く、Dunn-RAGE細胞においてmiR34aの発現低下とともにWnt5aの発現亢進が観察できた。続いてDunn-RAGE細胞とDunn-mock細胞のエクソソーム中のmiR34a発現について解析を行ったが、予想に反して両細胞において有意な差は観察されなかった。
今後、骨肉腫細胞に加え、腫瘍微小環境形成細胞のエクソソームの網羅的解析、腫瘍細胞と線維芽細胞などとの共培養の解析を行い、骨肉腫細胞の幹細胞化の分子機構を明らかにし、新たな骨肉腫治療戦略の創出へつなげていく予定である。
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[Journal Article] What Are the Complications, Function, and Survival of Tumor-devitalized Autografts Used in Patients With Limb-sparing Surgery for Bone and Soft Tissue Tumors? A Japanese Musculoskeletal Oncology Group Multi-institutional Study2023
Author(s)
Takeuchi A, Tsuchiya H, Setsu N, Gokita T, Tome Y, Asano N, Minami Y, Kawashima H, Fukushima S, Takenaka S, Outani H, Nakamura T, Tsukushi S, Kawamoto T, Kidani T, et al.
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Journal Title
Clinical Orthopaedics & Related Research
Volume: 481
Pages: 2110～2124
DOI
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