2023 Fiscal Year Annual Research Report
骨軟部腫瘍の肺転移における治療抵抗性メカニズムの解析
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21K09338
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| Research Institution | 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所) |
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Principal Investigator |
笹川 覚 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所), 研究所, 主任研究員 (80345115)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 滑膜肉腫 / Twist1 / HDAC阻害剤 / MICA/B / スフェロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
滑膜肉腫の分子生物学、細胞生物学的特性研究は他のがん種と比較して進捗が遅く、新規治療方策の開発は臨床から強く要請されている。本研究ではスフェロイド形態（細胞塊）で顕現する薬剤耐性とその分子メカニズム、治療モデルアプローチについて解析を行った。その結果、滑膜肉腫細胞に対する低用量HDAC阻害剤の投与は、NK細胞によって認識される細胞表面抗原分子MICA/Bの発現を上昇させることを見出した。HDAC阻害剤によるMICA/Bの発現誘導は一部の腫瘍細胞スフェロイドでキャンセルされることを発見し、その原因としてTwist1の発現に起因していることを見出した。Twist1は多くのがん種で転移、薬剤耐性、細胞増殖亢進など悪性化に寄与する因子として知られている。滑膜肉腫における生物作用は不明な点が多いが、多くの滑膜肉腫細胞株でTwist1が高発現していることからその重要性が伺われる。Yamato細胞株でTwist1ノックダウン細胞株を作出し、HDAC阻害剤を投与したところ、MICA/Bの発現誘導能が回復することを確認した。治療を前提として、Twist1によるHDAC阻害剤耐性を解除しうる薬剤を探索した結果、Irinotecanの代謝産物であるSN38に強いTwist1抑制作用を見出した。滑膜肉腫細胞スフェロイドに対してHDAC阻害剤とSN38を併用投与した結果、HDAC阻害剤単独ではキャンセルされていたMICA/Bの発現誘導能が大きく回復することを確認した。MICA/Bの消失は多くのがん種で転移を含む悪性化に寄与していることが示されており、その賦活化はNK細胞による腫瘍抑制効果が期待されている。本研究の成果は滑膜肉腫における薬剤耐性の分子基盤一部とその解除法を提示するものであり、新規治療方策開発の礎として貢献するものと考えられる。
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