Investigation of the molecular mechanism mediating the resistance to combined treatment with IO drug and TKI in renal cell carcinoma and the development of the novel therapy targeting this mechanism

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09341
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 三宅 秀明 浜松医科大学, 医学部, 教授 (60379435)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 腎細胞癌 / I0 drug / TKI / 耐性獲得機構 / 新規治療

Outline of Annual Research Achievements

令和４年度における本研究は、令和３年度の研究成果を基に順調に推移した。マウス腎癌細胞株RenCaを用いて確立したIO-TKI comb Tx（マウス抗PD-1抗体+アキシチニブ、マウス抗PD-L1抗体+アキシチニブ）に対する耐性を獲得したin vivo腫瘍モデルを用いて、IO-TKI comb Tx抵抗性腫瘍および母細胞株由来腫瘍を、同系マウスで増殖させ、無治療あるいはIO-TKI comb Tx施行直後に採取した腫瘍の計4種類の腫瘍組織を対象に、アポトーシス、EMTおよび免疫（免疫チェックポイント関連分子、抑制系免疫調整因子および抗原提示分子等）関連分子の発現レベルをWestern blotting、免疫組織化学染色等により評価した結果、IO-TKI comb Tx抵抗性腫瘍で高発現し、かつIO-TKI comb Tx施行後もその発現レベルが維持されている複数の分子を同定した。さらに、cDNA microarrayを用いて上記4種類の腫瘍組織の遺伝に発現レベルを網羅的に解析した結果、上記解析にて同定された分子と同様のプロファイルを有する遺伝子を複数同定した。現在、これらの解析にて同定された複数の遺伝子の中から、治療標的として活性阻害を行う対象としての候補遺伝子の選定を行っているところである。また、上記4種類の腫瘍組織におけるチロシンキナーゼ活性を有する種々の受容体蛋白のリン酸化をRTK Phosphorylation Antibody Arrayを用いて評価を並行して実施している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要に記した通り、IO-TKI comb Txに対する耐性獲得に重要な役割を果たしている可能性のある複数の分子を同定することが出来た。以上より、本研究は概ね順調に進展していると判断するものである。

Strategy for Future Research Activity

研究実績の概要に記した通り、RCCのIO-TKI comb Txに対する耐性獲得に重要な役割を果たす可能性のある複数の分子を同定したが、これらの中から候補分子の活性を阻害し、IO-TKI comb Txに対する耐性克服を目指した新規治療の確立に向けた検討を行う。

Causes of Carryover

繰越金が生じた理由としては、研究そのものが順調に進捗したため、試薬等の購入費が予定額を下回ったという点と、当科研究室において既に所有していた物品を本研究において使用したという点が挙げられる。今年度においては、試薬、消耗品およびマウスの購入等で予定通り使用する見込みである。