スタチンのMMP阻害による好中球浸潤を介した腎保護の証明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09346
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 吉永 香澄 岡山大学, 大学病院, 助教 (70833276)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒木 元朗 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (90467746) ; 城所 研吾 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50435020)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 虚血再灌流障害 / 好中球 / スタチン / MMP

Outline of Annual Research Achievements

腎移植において虚血再還流障害が移植腎の生着にもたらす影響は極めて大きい。我々は腎虚血再灌流において好中球浸潤が主要な役割を担い、抑制により組織障害が緩和できることを動物モデルで実証してきた。白血球が組織に浸潤するためにはmatrix　metalloproteinases(MMP)の存在が必要不可欠である。高脂血症治療薬であるスタチンにはMMP阻害作用がある。しかし、腎虚血再灌流障害におけるMMP阻害と好中球浸潤との関連は十分に解明されていない。本研究の仮説は、“腎虚血再灌流障害において、スタチンの持つMMP阻害作用が好中球浸潤の抑制を介して組織障害を軽減できる”である。本研究の立証により、新たな移植腎保護の基盤が確立される。また急性腎不全や腎腫瘍に対する腎部分切除術でも同様の病態が想定され、多岐にわたる腎疾患への応用も期待される。
2022年度の研究では、前年度に作成した虚血再灌流モデルマウスを用い、ロスバスタチン内服の有無で血液および腎組織それぞれのMMP活性の相違を検証した。虚血再灌流によりtotal MMP-9濃度が上昇することが示唆されたが、理論値から外れたり予想とは異なる測定値や実験結果を認めるなど研究の進行に難渋した。そのため、実験方法の見直しに時間を要した。
本年度はMMP-9抑制とスタチンの関連について十分に確立するまでには至ることができなかった。スタチンによるMMP活性の抑制の証明が大前提の研究であるため、本年度はMMP測定を繰り返して行う結果となった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

数回のMMP測定を行ったが予測値を外れる結果となった。指導医との度重なる相談の結果、使用するキッドの変更を行った。また使用するスタチンを1つに絞ることでより端的なプロトコル・結果につながると考え、ロスバスタチンのみで実験を行うこととした。しかし、依然として測定値のばらつきが多く、使用マウス数の見直しや実験方法自体を目下検討中である。スタチンによるMMP活性の抑制の証明が大前提の研究であるため、本年度はMMP測定を繰り返して行う結果となった。

Strategy for Future Research Activity

引き続き測定を行いスタチンによるMMP活性の抑制を今一度確認する。具体的には、スタチンによりMMP増加・活性が本当に抑制されるかについて慎重に解析を進める。仮説が正しかった場合、腎障害の違いを好中球リアルタイムイメージングだけでなく血清クレアチニン値の経時的比較や腎への好中球浸潤度の検討も行う。これらにより、スタチンの腎保護作用の検討をおこなう。

Causes of Carryover

前述の如く本年はMMP測定に費やした。これは非常に高額なキットであり、測定結果を研究分担者と共有し実験方法の修正をその都度行い慎重に研究を勧めた。その結果物品費が抑えられる形となった。本年度もまずは上記を引き続き行う予定である。