2021 Fiscal Year Research-status Report
治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構解明
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21K09423
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
小林 泰之 岡山大学, 大学病院, 講師 (50366027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
那須 保友 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (20237572) [Withdrawn]
荒木 元朗 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (90467746)
定平 卓也 岡山大学, 大学病院, 助教 (20733322)
黄 鵬 岡山大学, 医歯薬学域, 研究准教授 (00610841)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 遺伝子治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規CYP17A1阻害薬の登場により、ホルモン治療抵抗性前立腺癌の治療に大きな変化がもたらされ、副腎由来のアンドロゲンの重要性が再認識された。しかし、一定の成果が得られたものの治療の限界が存在することが明らかとなった。その治療抵抗性の機序はステロイドレセプターを介するものが主体であり、さらなる知見の集積が求められている。我々は近年、癌抑制遺伝子REIC/Dkk-3の発現そのものが癌化を根源的に抑制する機能を有し、特に発癌の過程においてREIC/Dkk-3の発現低下が極めて重要な因子になることに着目してきた。REIC/Dkk-3の発現そのものが生体内において直接的にRasシグナリングを介した発癌を抑制している。一方で、REIC/Dkk-3に結合するタンパク質としてSGTAとTCTX-1を発見し、それらの相互作用が未熟なステロイドレセプター複合体の成熟を制御している可能性を見出している。これらの知見を踏まえ、本申請研究では、治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構の実態を明らかにし、その分子メカニズムに焦点を当てて研究を行い、革新的癌創薬への展開を目指した。令和３年度では、GR（グルココルチコイドレセプター）に注目した研究をした。SGTAとREIC/Dkk-3が相互作用し、ステロイドレセプターの核内輸送を制御していることを明らかにした。本年度では特にGRに注目した研究解析を行なっており、REIC/Dkk-3がGRの輸送に重要な役割を担っていることを明らかにした。引き続き、去勢抵抗性前立腺癌の治療変革を目指した解析をREIC/Dkk-3を軸に検証していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ホルモン治療抵抗性の前立腺癌細胞が如何に発生・出現するのかを、REIC/Dkk-3とSGTAおよびTctex-1との相互作用の観点から解析を行なった。具体的には、まず、これら細胞内輸送keyタンパク質の発現状態および結合状態が、それぞれのステロイドシグナルの制御機構およびRas活性化の制御機構にどのように影響するか、その分子メカニズムをin vitro細胞実験系で解析を行なった。さらに、REIC/Dkk-3とSGTA or Tctex-1との相互作用がステロイドシグナルおよびOncogenic Rasレベルにおよぼす影響を、それぞれの機能ドメインにフォーカスしてin vitro実験系で解析しているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトホルモン療法抵抗性前立腺癌細胞PC3においてSGTAとREIC/Dkk-3がglucocorticoid receptor (GR) の細胞質輸送を阻害する作用があること見出している。REIC/Dkk-3は、ARだけでなくGRの細胞内輸送およびシグナル伝達に重要な役割を担っている可能性があり、治療抵抗性前立腺癌における癌化-ステロイドシグナルaxisの機構の実態を明らかにすることが十分に可能であることを示唆していると考えられる。次年度以降は、ERに着目した研究も進めていく予定である。それぞれのステロイドレセプターとREIC/Dkk-3の相互作用を解析していく予定である。
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| Causes of Carryover |
in vivo実験は順調に進んでいるが、解析費用が予定よりかからなかったため次年度使用額が生じた。次年度に実施する核内輸送の解析に必要な物品費等に充当する予定である。
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