漢方を用いた妊娠高血圧症候群を対象にしたDrug repositioning研究

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09447
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 味村 和哉 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50437422)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 冨松 拓治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (30346209) ; 遠藤 誠之 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30644794) ; 中村 仁美 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80467571)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 妊娠高血圧症候群（HDP） / 血管新生因子 / placental grouth factor / 漢方薬 / Drug repositioning

Outline of Annual Research Achievements

妊娠高血圧症候群（HDP）の薬剤治療は確立しておらず、仮に新規薬剤を開発できても妊婦への影響を改めて検討し実用化するには莫大な時間と費用が必要である。
これまで我々は、HDP発症機序である血管新生因子のアンバランスに着目し、そのバランスを回復するキーファクターであるPlGF（placental growth factor）を増加させる薬剤を探索してきた。しかし、PlGFは胎盤だけでなく母体血管内皮からも分泌されるが、その両方から分泌を促進する薬剤は見出されていない。そこで、本研究では日本での臨床使用経験も長い安全性の高い漢方薬ライブラリーを用い、in-vitro検討において胎盤・血管内皮両方からPlGF発現を促進する薬剤をスクリーニングし、その後in-vivoで検討を行うこととする。さらに、今回は効果のある漢方に共通する生薬を抽出することで、より効果の高い生薬の組み合わせを導き出すことを目的とする。妊娠高血圧症候群（HDP）の薬剤治療として、PlGF（placental growth factor）を増加させる薬剤をDrug repositioningの手法を用いて探索する。
本研究では、漢方薬ライブラリーを用い、in-vitro検討において胎盤・血管内皮両方からPlGF発現を促進する薬剤をスクリーニングし、その後in-vivoで検討を行う。さらに今回は効果のある漢方に共通する生薬を抽出することで、より効果の高い生薬の組み合わせを導き出す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

漢方薬ライブラリーを用い、in-vitro検討において胎盤・血管内皮両方からPlGF発現を促進する薬剤を見出し報告した[Yagi K, et al. Potency of Tokishakuyakusan in treating preeclampsia: Drug repositioning method by in vitro screening of the Kampo library. PLoS One. 2020] [八木 一暢ほか、妊娠高血圧腎症に対する当帰芍薬散の効果　産婦人科の実際2023年72巻3月号]。

Strategy for Future Research Activity

マウスの妊娠高血圧症モデルを用いてin-vivoモデルにより検討する。交配後10.5日目に23Gの医療用チューブを用いて腹部大動脈と下大静脈を狭窄させる（NAV）ことで、血圧上昇・子宮内胎児発育不全などの症状を発現する。このモデルでは血中のsFlt1も上昇する。
1.高血圧を認めはじめる交配後14.5日目に、新規候補薬投与群と溶媒のみの投与（コントロール）群に分けて、胎生15.5～18.5日に下記について検討する。
①tail-cuff methodにより非観血的に血圧の測定②マウス血清中sFLT1、PlGFをELISA法による定量的検討③マウス尿中アルブミン、クレアチニンを測定し、アルブミン/クレアチニン比の検討④CFHについて現在論文投稿中の方法により評価⑤胎盤、母獣の腎臓および血管の組織学的検討⑥母獣の肝機能評価⑦妊娠の帰結について子宮内胎児死亡および子宮内胎児発育不全の評価
上記検討により、母獣および新生仔の予後を解析し、動物モデルにおける薬剤の効果を検証する。また、至適投薬量や投与時期・期間についても、検討を行う。
2.無処置のマウスにも前述の検討で得られた至適投薬量や投与時期・期間に投与し、母獣および新生仔の副作用の有無についても検討する。

Research Products

• [Journal Article] A multicenter prospective study of home blood pressure measurement (HBPM) during pregnancy in Japanese women (2022)
  • Author(s): Suzuki Yoshikatsu、Matsubara Keiichi、Watanabe Kazushi、Tanaka Kanji、Yamamoto Tamao、Nohira Tomoyoshi、Mimura Kazuya、Suzuki Hirotada、Hamada Fumiaki、Makino Shintarou、Koide Keiko、Nishizawa Haruki、Naruse Katsuhiko、Mikami Yukiko、Kawabata Ikuno、Yoshimatsu Jun、Suzuki Kohta、Saito Shigeru
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 45 Pages: 1563～1574
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00992-3
• [Journal Article] Exponential increase of the gestational-age-specific incidence of preeclampsia onset (COPE study): a multicenter retrospective cohort study in women with maternal check-ups at <20 weeks of gestation in Japan (2022)
  • Author(s): Ohkuchi Akihide、Suzuki Hirotada、Matsubara Keiichi、Watanabe Kazushi、Saitou Takuya、Oda Hideyuki、Obata Soichiro、Kondo Shinya、Noda Kiyoshi、Miyoshi Junya、Ikenoue Satoru、Nomiyama Makoto、Seki Hiroyuki、Sukegawa Sachi、Ichigo Satoshi、Ando Hirofumi、Mimura Kazuya、Saito Shigeru
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 45 Pages: 1679～1689
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01013-z
• [Journal Article] Prevalence of chronic hypertension and white coat hypertension in women presenting with at least one hypertension level ontwo to three consecutive measurements in a clinical setting at <20 weeks of gestation (JP-WCH1 study): A multicenter prospective cohort study (2022)
  • Author(s): Hirashima, C., Mimura, K., Ohmaru-Nakanishi, T., Kotera, K., Takahashi, K., Saito, S., Seki, H., Watanabe, K., Naruse, K., Makino, S., Metoki, H., Matsubara, S., Ichihara, A.Ohkuchi, A.
  • Journal Title: Hypertens Res Pregnancy Volume: 10 Pages: 101-107
• [Journal Article] Maternal and perinatal outcomes according to blood pressure levels for prehyp ertension: A review and meta-analysis (2022)
  • Author(s): Suzuki, H., Takagi, K., Matsubara, K., Mito, A., Kawasaki, K., Nanjo, S., Mimura, K., Bokuda, K., Makino, S., Nakamoto, O., Ichihara, A.Seki, H.
  • Journal Title: Hypertension Research in pregnancy Volume: 10 Pages: 29-39
• [Journal Article] A Review of the Best Practice Guide 2021 for the Diagnosis and Management of Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP) (2022)
  • Author(s): Takagi, K., Nakamoto, O., Watanabe, K., Tanaka, K., Matsubara, K., Kawabata, I., Iriyama, T., Koide, K., Kondoh, E., Suzuki, H., Takahashi, N., Makino, S., Mimura, K., Mito, A., Takeda, J., Yamasaki, M., Saito, S., Ichihara, A.Seki, H
  • Journal Title: Hypertension Research in pregnancy Volume: 10 Pages: 57-73
• [Journal Article] Atypical preeclampsia before 20 weeks of gestation with multicystic placenta, hyperreactio luteinalis, and elevated sFlt-1/PlGF ratio as manifestations of fetal triploidy: A case report (2022)
  • Author(s): Hayashida Harue、Nakamura Koji、Ukon Koto、Sato Kazuaki、Mimura Kazuya、Kakuda Mamoru、Toda Aska、Miyake Tatsuya、Hiramatsu Kosuke、Kimura Toshihiro、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • Journal Title: Case Reports in Women's Health Volume: 33 Pages: e00379～e00379
  • DOI: 10.1016/j.crwh.2021.e00379
• [Journal Article] Atypical preeclampsia without underlying disease and elevated sFlt-1/PlGF ratio (2022)
  • Author(s): Mimura Kazuya、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 48 Pages: 471～476
  • DOI: 10.1111/jog.15117
• [Journal Article] 妊娠34～36週での非重症HDP 早期誘発 (2022)
  • Author(s): 味村和哉
  • Journal Title: 東京医学社 周産期医学 Volume: 52 Pages: 1752-1755
• [Presentation] 妊娠18週に発症した重症妊娠高血圧症候群を契機に発見された胎児3倍体の一例 (2022)
  • Author(s): 林田はるえ, 中村幸司, 角田守, 三宅達也, 平松宏祐, 味村和哉, 遠藤誠之,木村正.
  • Organizer: 第58回日本周産期・新生児医学会学術集会