Analyses of carcinogenesis in dedifferentiated endometrial carcinoma by using organoid and whole genome sequencing.

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09472
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 中山 健太郎 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (70346401)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 子宮体癌 / 脱分化癌 / オルガノイド

Outline of Annual Research Achievements

当科関連病院からDDEC症例を追加し、合計20例程度集積した。既存のG3の類内膜癌やがん肉腫症例と臨床病理学的因子（患者年齢、手術進行期、筋層浸潤、脈管侵襲、リンパ節転移、抗がん剤感受性等）について比較検討した結果、DDECは他のいかなる分化度、組織型に比べて予後不良であることが判明した。さらに免疫染色（p53, ARID1A, PTEN, ER, PR等）を行い、病理学的特徴を明確にしている最中である。DDEC3症例を用いて、現在全エクソンシークエンス（WES）解析を行っている。高分化癌成分、未分化癌成分に共通な遺伝子異常は発生初期に関わるイベントであり、未分化癌成分のみで同定された遺伝子異常は腫瘍の脱分化に関わるイベントと想定される。術前の子宮内膜組織診断で高分化癌成分と未分化癌成分が混在するパターンを示した場合は、手術検体をもちいて術後直ちにオルガノイド培養を開始する。オルガノイド培養が確立されたら、他の組織グレード（G1、G2、G３）のオルガノイドとの抗がん剤感受性の相違について検討する。さらにWES解析で得られたActionable 変異、Druggable変異の情報を基にGenotype-matched therapyの前臨床モデルとして3次元培養での分子標的薬感受性試験を行い、DDECの新規治療法を検討する。コントロールの子宮体癌G1のオルガノイドの作成には成功しているがDDECのオルガノイドの作成は未だ完成に至っていない。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

DDECの臨床病理学的特徴が明確となった。現在、分子生物学的アプローチの最中である。

Strategy for Future Research Activity

DDECの網羅的遺伝子解析
凍結検体が保存されているDDEC7症例を用いて、全エクソンシークエンス（WES）解析およびRNAシークエンス（RNAseq）解析、遺伝子発現解析を高分化癌成分、未分化癌成分でそれぞれ個別に解析を行う。RNAseqを行うことで融合遺伝子の検索も同時に行える。高分化癌成分、未分化癌成分に共通な遺伝子異常は発生初期に関わるイベントであり、未分化癌成分のみで同定された遺伝子異常は腫瘍の脱分化に関わるイベントと想定される。
術前の子宮内膜組織診断で高分化癌成分と未分化癌成分が混在するパターンを示した場合は、手術検体をもちいて術後直ちにオルガノイド培養を開始する。オルガノイド培養が確立されたら、他の組織グレード（G1、G2、G３）のオルガノイドとの抗がん剤感受性の相違について検討する。さらにWES解析で得られたActionable 変異、Druggable変異の情報を基にGenotype-matched therapyの前臨床モデルとして3次元培養での分子標的薬感受性試験を行い、DDECの新規治療法を検討する。

Causes of Carryover

次年度に大がかりな解析を予定していたため。

Research Products

• [Journal Article] Development of Low-Grade Serous Ovarian Carcinoma from Benign Ovarian Serous Cystadenoma Cells (2022)
  • Author(s): Dey Puja、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Kanno Kosuke、Sato Seiya、Kiyono Tohru、Kyo Satoru
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Pages: 1506～1506
  • DOI: 10.3390/cancers14061506
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Outcomes of Genotype-Matched Therapy for Recurrent Gynecological Cancers: A Single Institutional Experience (2021)
  • Author(s): Sawada Kiyoka、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Yoshimura Yuki、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Kyo Satoru
  • Journal Title: Healthcare Volume: 9 Pages: 1395～1395
  • DOI: 10.3390/healthcare9101395
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Underdiagnosis of early cervical cancer with an invisible cervical transformation zone in an elderly patient: A case report (2021)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Sato Seiya、Kurose Sonomi、Sawada Kiyoka、Sasamori Hiroki、Razia Sultana、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Molecular and Clinical Oncology Volume: 15 Pages: 不明
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] P16INK4A expression might be associated with a favorable prognosis for cervical adenocarcinoma via dysregulation of the RB pathway (2021)
  • Author(s): Ishikawa Masako、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Yamashita Hitomi、Ishibashi Tomoka、Minamoto Toshiko、Sawada Kiyoka、Yoshimura Yuki、Iida Kouji、Razia Sultana、Ishikawa Noriyoshi、Nakayama Satoru、Otsuki Yoshiro、Kyo Satoru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Pages: 不明
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97703-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-Exome Sequencing of Rare Site Endometriosis-Associated Cancer (2021)
  • Author(s): Kurose Sonomi、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Ishikawa Masako、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Sato Seiya、Sakiyama Asuka、Yoshioka Shinya、Kobayashi Misa、Nakayama Satoru、Otuski Yoshiro、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • Journal Title: Diseases Volume: 9 Pages: 14～14
  • DOI: 10.3390/diseases9010014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 稀少部位子宮内膜症の悪性転化例の発癌機構解析 (2022)
  • Author(s): 中山健太郎, 黒瀬苑水, 山下瞳, 石川雅子, 石橋朋佳, 崎山明香, 吉岡信也, 小林美沙, 中山理, 大槻寛郎, 京哲.
  • Organizer: 第43回日本エンドメトリオオーシス学会, シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 卵巣がんin vitro発癌モデルを駆使した個別化医療への展開 (2021)
  • Author(s): 中山家太郎, 山下瞳, 石橋朋佳, 石川雅子,スルタナラジア, モハメドフセイン,プジャデイ, 菅野晃輔, 佐藤誠也, 清野透, 京哲
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会, シンポジウム
  • Invited
• [Remarks] 婦人科腫瘍研究室
  • URL: http://www.shimane-u-obgyn.jp/study/837