Elucidation of the mechanism underlying tumorigenesis and development of therapeutic strategy for uterine carcinosarcoma using murine and patient-derived organoids

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K09483
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: Suzuka Kiyomi 千葉県がんセンター(研究所), 婦人科, 部長 (30334189)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸 喜明 千葉県がんセンター(研究所), がん予防センター 精密腫瘍モデル研究室, 研究員 (30742754) ; 筆宝 義隆 千葉県がんセンター(研究所), 研究所, 研究所長 (30359632) ; 田中 尚武 千葉県がんセンター(研究所), 婦人科, 副病院長 (80236611)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 子宮体がん / 癌肉腫 / 患者由来がんモデル / 三次元培養 / オルガノイド

Outline of Final Research Achievements

We established patient-derived organoids (PDOs) from multiple sources of a patient with advanced uterine carcinosarcoma (UCS): resected tumor tissue, the peritoneal lavage fluid, and an intra-uterine brushing of the tumor. The three PDOs varied in many aspects, such as proliferation rate, gene amplification in KRAS or ERBB2, protein expression profiles, and the sensitivity to standard cytotoxic agents and HER2 inhibitor. Despite observed heterogeneity, a drug screening identified four candidate reagents commonly effective to all PDOs. Alternatively, we showed development of CS by subcutaneous inoculation of murine endometrial organoids (EmOR) carrying mutant Kras and Cdkn2a knockdown or Trp53 loss. Interestingly, Cdkn2a knockdown in EmOR with mutant Kras and homozygous Tgfbr2 loss induced metastatic carcinoma, but not CS, suggesting critical roles of Tgfbr2 in determining the tumor histology. Collectively, these organoid-based approach will likely accelerate researches on UCS.

Free Research Field

婦人科腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

子宮体部癌肉腫(UCS)は悪性度が高く予後不良で、その発症機構については未だ不明な点が多い。また、依然として他の子宮内膜癌と同様の治療法が施行されており、革新的治療法の開発が喫緊の課題である。我々は進行UCS1例から樹立した複数の患者由来オルガノイド(PDO)の多面的な解析を通して、PDO間で遺伝子異常や薬剤感受性などに多様性が存在することを明らかにし、同一患者から複数PDOを樹立することの重要性を示した。また、マウス子宮内膜オルガノイドを用いた新規CSモデルの確立にも成功した。本研究の成果はUCSの本態解明や治療抵抗性機構の解明、新規治療法の開発など様々な研究に貢献することが期待される。