卵巣明細胞癌に対する機能性ナノ粒子を応用した新規治療法の開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09513
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 天野 創 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (20613467)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 卵巣明細胞癌 / 糖代謝 / ナノ粒子

Outline of Annual Research Achievements

卵巣明細胞癌に対する新規治療の確立を目指して研究を進めている。卵巣明細胞癌は、子宮内膜症を発生母地とする本邦に多く見られる卵巣癌の亜系で化学療法抵抗性であり再発・進行症例で予後が不良であることが分かっている。
昨年度は卵巣明細胞癌にビタミンAの代謝酵素であるレチノールデヒドロゲナーゼ10（RDH10）が特異的に発現することを多数の臨床検体を用いた免疫染色と明細胞癌細胞株を持用いたウエスタンブロッティングにて明らかとした。さらにRDH10が、糖新生代謝酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）を介して卵巣明細胞癌の細胞質内グリコーゲン貯留に大きく寄与し、癌細胞の幹細胞能獲得や治療抵抗性に関与していることをRNA干渉を用いたRDH10阻害細胞株に対するPAS染色やウェスタンブロッティングを用いて新たに同定した。さらにPEPCK阻害剤を用いたPEPCKの抑制によって卵巣明細胞癌の細胞質内グリコーゲン貯留が低下することも明らかとした。PEPCK阻害剤は、卵巣明細胞癌の細胞増殖を抑制しスフェア形成能を低下させることも明らかとなった。
これらの実験結果はPEPCKiが卵巣明細胞癌の治療候補薬になることを示唆するものである。上記に記載した研究の成果については、昨年度に英語論文を執筆しcancer biomarker誌へ投稿した。先日acceptされ現在publish待ちの状態である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記のように卵巣明細胞癌に対する新たな治療標的分子の同定に至り論文もアクセプトされているため。

Strategy for Future Research Activity

RDH10の阻害剤は現在同定されていないが、PEPCK阻害剤は明らかとなっておりこれが卵巣明細胞癌の治療候補薬となり得る。今年度以降は細胞実験、動物実験を通してPEPCK阻害剤の卵巣明細胞癌に対する治療効果を評価していく。このような阻害剤が実際に効果をもたらすためには効率的なドラッグデリバリーシステムが必要となってくる。昨年度にその核となる多孔性メソポーラスシリアの作製には成功しているがいかに薬物を担持させ効率的なドラッグデリバリーを実現するかは今年度以降の課題である。薬剤を担持さえたメソポーラスシリカナノ粒子にポリグリセロール被覆を行い薬剤運搬の効率向上に向けて実験を行っていく。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症蔓延に伴い、学会がオンラインとなったため出張交通費や宿泊費用がかからなかった。物品費については当初、令和3年度計画では、卵巣明細胞癌に対する含TCAサイクル阻害剤メソポーラスシリカナノ粒子の製造をおこなう予定であった。しかし、研究過程で卵巣明細胞癌のTCA経路をblockするにはPCK1にリンクする乳酸代謝経路が関与することが強く示唆され、新たな知見として得ることができた。このため、本研究目的を遂行するにあたり、当初計画に加え、乳酸代謝経路の関与を詳細に検討するため、乳酸代謝阻害実験を加える必要があると判断した。その実験に時間を要しているため費用がかかるメソポーラスシリカナノ粒子製造にまで令和3年度中に達しなかったため次年度使用額が生じた。令和4年度にその実験を行う予定であるためそこで次年度使用額を使う予定である。