2023 Fiscal Year Annual Research Report

elucidation of the mechanism of labor, derived from the intrinsic NF-kB inhibitor protein

Research Project

Project/Area Number	21K09515
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	瀧内剛大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (40733358)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	岡本一起大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (40177085) 木村正大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90240845)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	分娩発来機構 / 炎症 / NF-κB / MTI-Ⅱ / 炎症関連性妊娠合併症
Outline of Annual Research Achievements	分娩発来機構には、炎症などを調節する転写因子であるnuclear factor-kappa B (NF-κB) の関与が報告されているがその分子機序は明らかではない。そのため、炎症関連性妊娠合併症に有効な治療法を確立できていない。我々は、哺乳動物に普遍的に存在する核内タンパクMTI-II(Macromolecular Translocation Inhibitor-II)が特異的にNF-κBのp50 サブユニットに直接結合しNF-κBの転写活性を阻害することを報告した。妊娠と内因性MTI-IIの関与を検討した報告は見られない。本研究ではMTI-IIによるNF-κBを介した分娩制御機構の解明と、MTI-IIの活性部位を利用したペプチド(6A-8R) による炎症関連性妊娠合併症への治療効果・安全性の検討、の2点を目的とした。今年度は昨年度に続き、リポ多糖類（LPS）を用いた炎症誘発性マウス早産モデルを中心に6A-8Rの早産抑制効果の検証を行ったが、マウス/ヒトにおいて、分娩の進行におけるMTI-IIの関与を示す結果はえられたが、その制御機構を一元的に示す結果がえられなかった。また、予想外に6A-8RによるNF-κB活性の抑制が不十分であっても、早産や着床を抑制する効果がみられ、MTI-ⅡのNF-κB以外の経路への関与が示唆される実験結果がえられた。妊娠中のマウス胎盤のsingle cell RNA-seq解析では、MΦや樹状細胞などの自然免疫担当細胞でMTI-Ⅱが高発現していることを見出したため、免疫系細胞に焦点をあてて解析を進めている。現在、MTI-II KOマウスは作成完了し、MΦcKOマウスも作成中である。尚、6A-8Rによる早産抑制効果、また、胎仔への安全性を示す結果はえられた。