遺伝子改変マウスを用いたニューロエストロゲンが摂食行動に与える影響

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09527
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 西尾 永司 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (80367705)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原田 信広 藤田医科大学, 医学部, 教授 (00189705) ; 熊本 海生航 藤田医科大学, 病態モデル先端医学研究センター, 講師 (10469322) ; 本田 伸一郎 福岡大学, 薬学部, 教授 (40257639) ; 林 孝典 藤田医科大学, 医学部, 講師 (40724315) ; 下野 洋平 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90594630)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: エストロゲン / ニューロエストロゲン / 食欲

Outline of Annual Research Achievements

エストロゲン生合成の律速酵素であるアロマターゼは，食欲中枢の存在する視床下部のほか，食欲中枢に影響を与える腹側被蓋野や扁桃体にも発現が確認されている。我々はニューロエストロゲン過剰分泌や欠乏させたニューロエストロゲン研究に特化したモデルマウスを作製した。これらを活用してまず，ニューロエストロゲンが食欲の調節に与える作用と，その分子機構を個体レベルで明らかにする。さらに我々はセロトニンやキスぺプチンなど，様々な神経伝達物質がニューロエストロゲン合成に影響を与える事を見出した（論文投稿中）。これまでの知見を応用しニューロエストロゲン生合成量に影響を与え，食欲をコントロールする分子の探索を行う。
これにより，ニューロエストロゲンを分子基盤とした製剤やサプリメンを用いた摂食障害や暴飲暴食の治療・予防法開発につながると考えられる。さらに，ニューロエストロゲンが関与していると考えられる母性，うつ，情動などの様々な現象のメカニズム解明につながる可能性がある。
野生型雌マウスの視床下部を採取して検討した結果，アロマターゼの発現量と食餌量の逆相関関係（p<0.05）が認められた。卵巣より分泌されるエストロゲンは食欲中枢に対して直接影響を与えるものではなく，ニューロエストロゲンを介して食欲に影響を与えている可能性が高いことが明らかになった。また，ニューロエストロゲンはPOMC，MC4R，NPYを介して食欲抑制効果を発揮していると示唆された。ニューロエストロゲンは神経伝達物質の様な作用をもった分子であると考えられる

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ArKO，Br-ArKOのほかにニューロエストロゲンを過剰発現させた神経特異的トランスジェニックマウス（Br-TG），逆にニューロエストロゲンのみを欠損させたFlox-Arom，外科的に卵巣切除したOVXを作製した。Br-ArKO マウスはArKOに比べて食餌量がすくなかった。
哺乳類では中枢神経内のアロマターゼ発現を直接観察するのは極めて難しい。そこで，Br-TGマウスを作製した際に利用した神経特異的プロモーターの下流にTg-Tomatoを配したベクターを作製し，これを生後0日齢の仔マウス脳に導入することで，アロマターゼ発現神経細胞の観察を可能にするため検討を行っている。現在、ベクターの構築が済みトランスフェクトによる影響を精査している。

Strategy for Future Research Activity

Td-tomatとアロマターゼを連結させた遺伝子を脳にトランスフェクトすることで、アロマターゼ陽性神経の局在、投射部位などを明らかにする

Causes of Carryover

マウスの作製が難航しているため、動物実験が少なかった。　そのため、予算と使用額に差が生じた。