甲状腺癌治療のためのRETキナーゼ阻害ペプチドの開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09570
• Research Institution: Chubu University
• Principal Investigator: 武田 湖州恵 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (80345884)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: チロシンキナーゼ / RET / がん

Outline of Annual Research Achievements

多くのチロシンキナーゼ阻害剤が甲状腺がんを含むがんの分子標的療法に用いられている。しかし、その作用機序は非常に似通っており、全く機序の異なる薬剤はほとんどないのが現状である。これまで我々は、甲状腺がんをはじめ複数のがんの発症に関与するRETチロシンキナーゼの活性を、従来の阻害剤とは全く異なるシステインを介した機序により制御できることを明らかにしてきた。
本研究では、RETキナーゼをこの新しい機序により阻害するペプチドを用いて、分子標的療法を開発することを目的としている。
これまでは、主に甲状腺がんを引き起こすRET-PTC1に対して、阻害ペプチドの有用性を確認してきた。本年度は、がんの悪性化に関与するいくつかの異なる遺伝子変異RETキナーゼに対する阻害ペプチドの効果を、試験管内キナーゼアッセイ、細胞内のキナーゼ活性の程度、RET下流シグナルへの影響などを検討し確認した。現在までに試したいくつかの点変異RETキナーゼに関しては、阻害ペプチドはいずれも有効であり、明らかな違いは認められなかった。
また、これまで阻害ペプチドは、細胞・動物モデルいずれにおいても、発現ベクターを遺伝子導入する方法でその有効性を検討してきた。今後治療応用に近づけるため、阻害ペプチドの細胞内への投与法の検討を行った。いくつかの市販タンパク導入試薬や、膜透過性ペプチドとの融合が、細胞に直接ペプチドを導入する方法として有望である可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画であったRET変異の種類による効果の違いの検討、阻害ペプチド投与方法の検討については、予定通り進んでいる。一部、既存の薬剤との比較・併用の検討については一定の結果が出ていない。

Strategy for Future Research Activity

異なる遺伝子変異RETキナーゼに対する阻害ペプチドの効果については、それぞれの変異RETを発現した細胞の悪性度の変化を検討する。
阻害ペプチドの細胞内への投与法は、これまでに有望であった方法について、さらに研究を進め、効果の持続が可能であるか検討していく予定である。

Causes of Carryover

今年度は予定していた研究補助員の確保が困難であったことと、注文した物品の納品遅延があったため、支出が予定より少額となった。
次年度は研究補助員の雇用が可能となったため、使用額は増加する予定である。