2022 Fiscal Year Research-status Report
Roles of tissue degenerative tansscriptional reprogramming in the evolution of head and neck cancer
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21K09576
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| Research Institution | National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center |
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Principal Investigator |
益田 宗幸 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 副院長 (90284504)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 頭頸部癌 / epigenetics / super enhancer / YAP1 / 共生的進化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は“発がん性環境因子により引き起こされる頭頸部癌は、癌抑制遺伝子変異によるブレーキの失活状況を利用し、転写リプログラミングをエンジンとしてドライブする癌である”という仮説に立脚している。頭頸部癌のアクセル候補、YAP1の活性化により４週間で100%癌化をおこす遺伝子改変マウスモデルの作成に成功し（Sci Adv 2020;6(12):eaay3324）、マウス腫瘍・細胞、人頭頸部癌細胞・標本による統合的なepigenetics解析を、多施設共同研究（東京大学定量生命科学研究所・九州大学医科学分野・ブリティシュコロンビア大学）により強力に推進してきたが、本年度からUCSD及び千葉大学分子腫瘍学教室との共同研究も開始した。YAP1誘発マウス発がんは遺伝子変異によらないepigenetic carcinogenesisであり、super enhancer hypomethylationが重要な役割を果たしていることを見出した。ヒト頭頸部癌細胞・標本の解析から、発癌フェーズにおいては、YAP1は頭頸部扁平上皮のmaster transcription factor である、FOXM1、ΔNp63を、進展フェーズではPITX2をパートナー転写因子とすることが示唆された。YAP1はsuper enhancer(SE)の形成に必須の因子であり、頭頸部発癌に関与する代表的なサイトカインであるIL6を標的としておりfeed-forward loopの存在が示唆されている。さらに同一症例の正常・癌・リンパ節転移の解析からリンパ節転移に関連すると思われるYAP1associated SEのclusterの同定に成功した。頭頸部癌のリンパ節転移に重要な役割を果たすことが報告されているpartial EMT遺伝子の発現をYAP1・PITX2が制御していることを見出した。さらにpartial EMTに深く関与する癌線維芽細胞（CAF）の誘導にもYAP1が関連していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
YAP1誘導性マウス腫瘍・細胞、人頭頸部癌細胞・標本による統合的なepigenetics解析を、多施設共同研究（東京大学定量生命科学研究所・九州大学医科学分野・ブリティシュコロンビア大学、UCSD、千葉大学分子腫瘍学教室）により強力に推進している。具体的にはwhole exome seq, RNA-seq, whole genome bisulfite seq, region-restricted bisulfite seq (RRBS), Chip-seq (H3K27ac, H3K9me2/3, H3K4me1,H3K27me3, YAP1), IHC (YAP, p53, BRD4, PITX2, LRRC15), bioinformatics (SE解析、EEM解析、MOTIF解析、enhancer RNA解析、enhancer hypomethylation解析、Monocle解析、頭頸部癌TCGA dataとの照合など)。これらの解析から上の実績で述べたような知見が得られている。
現在人標本でのRNA-seq, Chip-seq, RRBSの統合解析をおこないさらに、TCGA dataのenhancer RNA、enhancer hypomethylationとの統合的な解析を進行中である。またブリティシュコロンビア大学でVisium によるspatial transcriptome解析が進行中である
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| Strategy for Future Research Activity |
頭頸部癌におけるYAP1 transcriptional reprogrammingの役割に関して今年度中に第2報として論文を完成させる予定である。
今年度から共同研究を開始したUCSD Moores Cancer CenterのProf. Silvia Gutkindの研究室では、実際のヒト頭頸部扁平上皮癌の分子異常を再現したTP53変異＋PIC3CA変異+YAP1活性化の組み合わせにより、発癌を起こすマウスの作成に成功している。このマウスと九州がんセンター頭頸部癌凍結標本バンクを、千葉大学腫瘍分子学教室金田篤志教授と共同で統合的なepigenetic解析を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
若干の残余が生じたが次年度には全額使用を行う
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[Journal Article] Treatment Efficacy of PD-1 Inhibitor Therapy in Patients With Recurrent and/or Metastatic Salivary Gland Carcinoma2022
Author(s)
Hashimoto K, Yasumatsu R, Kuga R, Hongo T, Yamamoto H, Matsuo M, Wakasaki T, Jiromaru R, Manako T, Toh S, Masuda M, Yamauchi M, Kuratomi Y, Uryu H, Nakashima T, Tamae A, Tanaka R, Taura M, Takeuchi T, Yoshida T, Nakagawa T.
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 42
Pages: 981-989
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Real-world Experience With Pembrolizumab for Advanced-stage Head and Neck Cancer Patients: A Retrospective, Multicenter Study2022
Author(s)
Nakano T, Yasumatsu R, Hashimoto K, Kuga R, Hongo T, Yamamoto H, Matsuo M, Wakasaki T, Jiromaru R, Manako T, Toh S, Masuda M, Yamauchi M, Kuratomi Y, Taura M, Takeuchi T, Nakagawa T
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 42
Pages: 3653-3664
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effectiveness and safety of weekly paclitaxel and cetuximab as a salvage chemotherapy following immune checkpoint inhibitors for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A multicenter clinical study2022
Author(s)
Wakasaki T, Manako T, Yasumatsu R, Hara H, Toh S, Masuda M, Yamauchi M, Kuratomi Y, Nishimura E, Takeuchi T, Matsuo M, Jiromaru R, Hashimoto K, Komune N, Nakagawa T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 17
Pages: e027
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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