Investigation for the natural course and pathological mechanism of the foveal sparing in macular dystrophies

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K09712
• Research Institution: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• Principal Investigator: 角田 和繁 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 視覚研究部, 部長 (30255525)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 黄斑ジストロフィ / 中心窩回避 / 視細胞萎縮

Outline of Annual Research Achievements

黄斑ジストロフィの症例のなかには、その進行過程において、中心窩の視細胞および網膜色素上皮の構造・機能が、傍中心窩に比べて長期的に温存される中心窩回避（foveal sparing）が見られることが知られている。本研究の目的は、黄斑ジストロフィの多数例において、黄斑部の初期病変領域を体系的に調べることで中心窩回避の実態を調査し、黄斑部変性のメカニズムを解明することである。
臨床的に黄斑ジストロフィと診断された症例を対象として調査を行った。昨年に引き続き、当院および、共同研究施設8施設から該当症例を抽出し、眼底自発蛍光（FAF）、光干渉断層計（OCT）を用いて横断的観察、経過観察を行った。三宅病、ベスト病、X連鎖性網膜分離症は対象外とした。
錐体・杆体ジストロフィ89例、黄斑ジストロフィ81例、スターガルト病39例の計209例418眼が登録され、38.7％で遺伝学的病態が確認されていた。
FAFによる初期病変部位（中心窩からの距離）は、左眼、Baselineにおける計測で838.9 ± 240.7μm、経過中の初発病変に限った計測では850.6 ± 144.3μmであった。また、OCTのEZ初期欠損部位（同上）については、847.4 ± 158.0μmであった。これらの数値は、それぞれ網膜色素上皮層（RPE）および視細胞層の初期病変部位を表しており、初期病変の80％以上は、中心窩から500-1000μmの輪状領域に出現していることが分かった。我々はこれをparafoveal fragile zone (PFZ)と命名した。
黄斑ジストロフィにおけるPFZの存在は、黄斑部の傍中心窩から変性・萎縮が進行する本疾患の病態を裏付けていると考えられた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

全施設の合計症例数は209症例となり、そのうち原因遺伝子が確定している症例が39％となった。これまでの解析により、黄斑ジストロフィにおける視細胞層、網膜色素上皮層の初期病変のうち約80％が中心窩から500-1000μmの輪状領域（parafoveal fragile zone、PFZ）に存在することが分かった。また、初期病変が中心部（半径300μm）に存在する例はなかった。これらは、これまでに報告されたことのない黄斑ジストロフィの重要な病態を示している。

Strategy for Future Research Activity

上記のPFZが発症するメカニズムを明らかにするために、長期経過観察によるFAF蛍光消失領域（DDAF）の経時変化を多数例において定量的に解析する予定である。その際、進行の速度や、空間的な進行パターンを明らかにし、黄斑部における脆弱領域をさらに細分化して検討する。また、中心窩回避やPFZの生理学的意義を解明するために、中心窩回避が生じないタイプの黄斑ジストロフィ（オカルト黄斑ジストロフィ、眼底正常な錐体ジストロフィ）の多数例と、初期病変領域の比較を新たに行う予定である。

Causes of Carryover

次年度の研究により経費が必要と思われるため。

Research Products

• [Journal Article] Distinct Clinical Effects of Two RP1L1 Hotspots in East Asian Patients With Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease): EAOMD Report 4 (2024)
  • Author(s): Fujinami-Yokokawa Y, Joo K, Liu X, Tsunoda K, Kondo M, Ahn SJ, Robson AG, Naka I, Ohashi J, Li H, Yang L, Arno G, Pontikos N, Park KH, Michaelides M, Tachimori H, Miyata H, Sui R, Woo SJ, Fujinami K§.; East Asia Inherited Retinal Disease Society Study Group
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sc Volume: 2;65(1) Pages: 41
  • DOI: 10.1167/iovs.65.1.41
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic and clinical features of ABCA4-associated retinopathy in a Japanese nationwide cohort (2024)
  • Author(s): Kei Mizobuchi1 Takaaki Hayashi, Koji Tanaka, Kazuki Kuniyosh4, Yusuke Murakami, Natsuko Nakamura, Kaoruko Torii, Atsushi Mizota, Daiki Sakai, Akiko Maeda, Taro Kominami, Shinji Ueno, Shunji Kusaka, Koji M Nishiguchi, Yasuhiro Ikeda, Mineo Kondo, Kazushige Tsunoda, Yoshihiro Hotta, Tadashi Nakano
  • Journal Title: Am J Ophthalmol. Volume: 16:264 Pages: 36-43
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2024.03.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Homozygous structural variant of RPGRIP1 is frequently associated with Achromatopsia in Japanese IRD patients (2024)
  • Author(s): Akiko Suga, Kei Mizobuchi, Taiga Inooka, Kazutoshi Yoshitake, Naoko Minematsu, Kazushige Tsunoda, Kaoru Fujinami, Kazuki Kuniyoshi, Yosuke Kawai, Yosuke Omae, Katsushi Tokunaga Takaaki Hayashi, Shinji Ueno, Takeshi Iwata
  • Journal Title: Genetics in Medicin Volume: Open Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.gimo.2024.101843
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Genetic and clinical findings of ABCA4-associated retinopathy in a nationwide cohort (2024)
  • Author(s): Kei Mizobuchi, Takaaki Hayashi, Koji Tanaka, Kazuki Kuniyoshi, Yusuke Murakami, Natsuko Nakamura, Kaoruko Torii, Atsushi Mizota, Akiko Maeda, Taro Kominami, Shinji Ueno,Koji Miura Nishiguchi, Yasuhiro Ikeda, Mineo Kondo, Kazushige Tsunoda, Yoshihiro Hotta,Tadashi Nakano
  • Organizer: 第62回網膜硝子体学会総会
• [Presentation] Multicenter study of the preceding areas of retinal damage in macular dystrophy. (2024)
  • Author(s): Hirohiko Kawashima, Go Mawatari, Yasuhiro Ikeda, Mineo Kondo, Kei Mizobuchi, Takaaki Hayashi, Tetsuji Dekiryu, Shinji Ueno, Taro Kominami, Koji Nishiguchi, Makoto Nakamura, Sentaro Kusuhara, Kazushige Tsunoda
  • Organizer: 第62回網膜硝子体学会総会
• [Presentation] Scientific Paper Session(Surgical)7 Gene Therapy, (2024)
  • Author(s): Kazushige Tsunoda
  • Organizer: FUJIRETINA