2024 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular mechanism under biological response of optic disc astrocytes to mechanical stress
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21K09741
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松下 賢治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40437405)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
臼井 審一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20546882)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | アストロサイト / S100B / 機械的ストレス / 眼内圧上昇 / リモデリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障は進行性で不可逆な視神経変性疾患であり、病態進行に伴う星状膠細胞（アストロサイト）の構造リモデリングが知られていますが、その詳細な機序は不明です。本研究では、一過性眼内圧上昇（OHT）マウスモデルおよびin vitro細胞伸展モデルを用いて、機械的ストレス下でのアストロサイト形態変化と構造リモデリングの初期段階を解析しました。GFAP、S100B、アクチン染色による形態評価とqPCRでのmRNA発現解析を行い、さらにS100B抑制下でRNAシーケンスも実施しました。アストロサイトは、肥大化の発症前に早期段階のOHTマウスモデルにおいてGFAPの強度が低下（p<0.0001）し、これに伴いGFAP mRNA発現の増加（p < 0.0001）とS100B mRNA発現の減少（p < 0.001）が観察されました。in vitroで伸長させたアストロサイトは収縮傾向を示し、細胞突起が減少して細胞体が伸長していました。S100Bの発現は、in vivo（p =0.0001）およびin vitro（p =0.0023）の両モデルで低下していました。S100Bを抑制したONHアストロサイトは、同様の細長い形態を示しました。RNA-seq解析では、発現が5倍以上低下した遺伝子は、栄養代謝、運動タンパク質、形態形成に関連する用語で主に富集していました。一方、5倍以上発現が上昇した遺伝子は、ヒストン修飾と視覚知覚に関連する用語と主に関連していました。機械的ストレスに対する早期応答として、アストロサイトにおけるS100Bの発現は低下し、細胞の「弱化」を連想させる細長い形態を呈します。機械的ストレスによるアストロサイトの形態変化は、S100Bダウンレギュレーションが関与し、これが細胞構造の「弱体化」に繋がる可能性が示唆されました。このストレス応答は可逆的で、遅発性にS100B関連の再活性化がみられました。
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