2021 Fiscal Year Research-status Report
進行性遺伝性網膜疾患の治療に向けた全エクソーム解析と疾患表現型の同定
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21K09756
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
林 孝彰 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (10297418)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 遺伝性網膜疾患 / 網膜色素変性 / 黄斑ジストロフィ / 遺伝子治療 / ベータカロテン治療 / 次世代シークエンサ / 全エクソーム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行性の遺伝性網膜疾患は、決定的な治療法が確立していない重要疾患で、その大半を占める網膜色素変性や黄斑ジストロフィは難病認定されている。近年、RPE65遺伝子変異による網膜ジストロフィに対する、アデノ随伴ウィスルベクターを用いた遺伝子治療が米国で認可され、日本でも治験が開始されている。CHM遺伝子変異やRPGR遺伝子変異を有するX連鎖性コロイデレミアそしてX連鎖網膜色素変性に対する遺伝子治療の臨床治験が欧米で実施され、日本でも治験が行われる可能性がある。また、視サイクルを制御する遺伝子群 (RPE65, LRAT, RDH5) の変異による網膜ジストロフィでは9-cis-ベータカロテン治療が報告されている。ABCA4変異によるStargardt病に対する視サイクルを制御する内服治療も開始されつつある。このように原因遺伝子が特定されれば将来治療の対象となる可能性があることから、遺伝子解析・遺伝子変異同定の重要性は増している。令和3年度は、以下の研究成果が得られた。
1. 完全型停在性夜盲および網膜色素変性の家系、に対して、全エクソーム解析を施行し、TRPM1、NYX、PDE6A遺伝子に新規の遺伝子変異を特定した。PDE6Aは遺伝子治療の対象疾患であり、欧米で治験が進行中である。
2. 多施設共同研究により、日本人enhanced S-cone syndrome(ESCS)の9例を検討し、臨床的および遺伝学的特徴を明らかにした。NR2E3遺伝子のp.Arg104Gln変異が28%(5/18アレル)と最多であった。
3. RDH5遺伝子の両アレル変異が原因の白点状眼底は、進行性の遺伝性網膜疾患であり、進行を抑制する治療法開発が急務である。そこで、多施設共同研究により、RDH5遺伝子変異を有する白点状眼底症例に対して、9-cis-ベータカロテン治療による前向き研究に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
進行性遺伝性網膜疾患の治療に向けた全エクソーム解析と疾患表現型の同定を目標とする研究は、概ね順調に進展している。進行性の遺伝性網膜疾患の大半を占める網膜色素変性や黄斑ジストロフィは難病認定されている。アデノ随伴ウィスルベクターを用いた遺伝子治療が行われている遺伝子群 (RPE65, CHM, RPGR, PDE6A)、9-cis-ベータカロテン治療の対象となりうる遺伝子群 (RPE65, LRAT, RDH5)、ABCA4変異によるStargardt病など、間もなく治療・治験が開始されうる疾患は多数存在する。現在、進行性遺伝性網膜疾患の30例に対して、治療に向けた全エクソーム解析を実施予定である。遺伝子解析・遺伝子変異同定の重要性は増しており、希少疾患である進行性遺伝性網膜疾患の治療実施に向け次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析を施行し、その疾患表現型を明らかにする研究を継続していく予定である。また、多施設共同研究により、RDH5遺伝子変異を有する白点状眼底症例に対して、9-cis-ベータカロテン治療による前向き研究を継続している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も引き続き、難病認定されている網膜色素変性や黄斑ジストロフィなどの進行性遺伝性網膜疾患の症例に対し、治療実施に向けた次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析を施行し、その疾患表現型と遺伝型の関連を明らかにする研究を継続していく予定である。また、遺伝子治療対象疾患（特に網膜色素変性を中心に）、9-cis-ベータカロテン治療の対象となりうる疾患群、Stargardt病の症例に対して、全エクソーム解析を実施し、疾患表現型と遺伝型の関連性の成果を発表論文としてまとめていく予定である。治療法がないなかで、将来の治療研究へ向けた重要な研究テーマと確信する。
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| Causes of Carryover |
本年度に予定していた次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析するためのサンプル数が目標より少なかったため。また、学会参加費、英文校閲料、英文論文掲載料が計画より、安価で済んだため。次年度は、次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析するためのサンプル数を増やしていく予定である。
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