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2022 Fiscal Year Research-status Report

進行性遺伝性網膜疾患の治療に向けた全エクソーム解析と疾患表現型の同定

Research Project

Project/Area Number 21K09756
Research InstitutionJikei University School of Medicine

Principal Investigator

林 孝彰  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (10297418)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords遺伝性網膜疾患 / 網膜色素変性 / 黄斑ジストロフィ / 遺伝子治療 / ベータカロテン治療 / 次世代シークエンサ / 全エクソーム解析
Outline of Annual Research Achievements

進行性の遺伝性網膜疾患は、決定的な治療法が確立していない重要疾患で、その大半を占める網膜色素変性や黄斑ジストロフィは難病認定されている。近年、RPE65遺伝子変異による網膜ジストロフィに対する、アデノ随伴ウィスルベクターを用いた遺伝子治療が米国で認可され、日本でも治験が開始されている。CHM遺伝子変異やRPGR遺伝子変異を有するX連鎖性コロイデレミアそしてX連鎖網膜色素変性に対する遺伝子治療の臨床治験が欧米で実施され、日本でも治験が行われる可能性がある。また、視サイクルを制御する遺伝子群 (RPE65, LRAT, RDH5) の変異による網膜ジストロフィでは9-cis-ベータカロテン治療が報告されている。ABCA4変異によるStargardt病に対する視サイクルを制御する内服治療も開始されつつある。このように原因遺伝子が特定されれば将来治療の対象となる可能性があることから、遺伝子解析・遺伝子変異同定の重要性は増している。令和4年度は、以下の研究成果が得られた。
1. RDH5遺伝子の両アレル変異が原因の白点状眼底は、進行性の遺伝性網膜疾患であり、進行を抑制する治療法開発が急務である。そこで、多施設共同研究により、RDH5遺伝子変異を有する白点状眼底症例に対して、9-cis-ベータカロテン治療による前向き研究に着手した。本研究の主要評価項目である、網膜電図各種波形の振幅は、ベースライン、治療3か月後、治療1年後を比較検討したところ、統計学的に有意に振幅が低下していた。そのメカニズムを考案し、現在論文執筆中である。
2. 欧米で最も頻度の高いStargardt病は、ABCA4遺伝子の両アレル変異によって発症する。現在、欧米で内服治療薬の治験が進行中である。一方、日本人Stargardt病の頻度は、欧米より低いものの多数例で検討した報告はほとんどない。まず、全国調査を行い、日本人Stargardt病の遺伝学的検査を行う研究を開始した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

進行性遺伝性網膜疾患の治療に向けた全エクソーム解析と疾患表現型の同定を目標とする研究は、概ね順調に進展している。進行性の遺伝性網膜疾患の大半を占める網膜色素変性や黄斑ジストロフィは難病認定されている。アデノ随伴ウィスルベクターを用いた遺伝子治療が行われている遺伝子群 (RPE65, CHM, RPGR, PDE6A)、9-cis-ベータカロテン治療の対象となりうる遺伝子群 (RPE65, LRAT, RDH5)、ABCA4変異によるStargardt病など、間もなく治療・治験が開始されうる疾患は多数存在する。現在、進行性遺伝性網膜疾患の30例に対して、治療に向けた全エクソーム解析を実施予定である。遺伝子解析・遺伝子変異同定の重要性は増しており、希少疾患である進行性遺伝性網膜疾患の治療実施に向け次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析を施行し、その疾患表現型を明らかにする研究を継続していく予定である。また、多施設共同研究により、RDH5遺伝子変異を有する白点状眼底症例に対して、9-cis-ベータカロテン治療による前向き研究の結果がほぼまとまった。その結果、網膜電図各種波形の振幅は、ベースライン、治療3か月後、治療1年後を比較検討したところ、統計学的に有意に振幅が低下していた。そのメカニズムを考案し、現在論文執筆中である。

Strategy for Future Research Activity

今後も引き続き、難病認定されている網膜色素変性や黄斑ジストロフィなどの進行性遺伝性網膜疾患の症例に対し、治療実施に向けた次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析を施行し、その疾患表現型と遺伝型の関連を明らかにする研究を継続していく予定である。また、遺伝子治療対象疾患(特に網膜色素変性を中心に)、9-cis-ベータカロテン治療の対象となりうる疾患群、Stargardt病の症例に対して、全エクソーム解析を実施し、疾患表現型と遺伝型の関連性の成果を発表論文としてまとめていく予定である。また、進行性遺伝性網膜疾患の国内共同研究ならびに国際共同研究を推進し、将来の治療研究へ向けた重要な基盤を築き上げたい。

Causes of Carryover

令和4年度に予定していた次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析するためのサンプル数が目標より少なかったため。また、学会参加費、英文校閲料、英文論文掲載料が計画より、安価で済んだため。令和5年の最終年度は、次世代シークエンサを用いた全エクソーム解析するためのサンプル数を増やしていき、結果・成果を英文論文として、発表する予定である。

  • Research Products

    (29 results)

All 2023 2022

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 11 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] 日本人enhanced S-cone syndromeの臨床的および遺伝学的特徴2022

    • Author(s)
      林孝彰、溝渕圭、亀谷修平、國吉一樹、日下俊次、上野真治、西口康二、三宅養三、中野匡
    • Journal Title

      日本眼科学会雑誌

      Volume: 126 Pages: 7-18

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] OPA1遺伝子に新規de novo変異が見出された両眼視神経萎縮の男児例2022

    • Author(s)
      林孝彰、溝渕圭、亀谷修平、吉田正樹、中野匡
    • Journal Title

      日本眼科学会雑誌

      Volume: 126 Pages: 983-990

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 黄色斑眼底に類似したパターンジストロフィの1例2022

    • Author(s)
      齊藤友香、林孝彰、溝渕圭、田中公二、郡司久人、中野匡
    • Journal Title

      日本眼科学会雑誌

      Volume: 126 Pages: 588-595

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The second Japanese family with Malattia Leventinese/Doyne honeycomb retinal dystrophy2022

    • Author(s)
      Enomoto Nobuko、Hayashi Takaaki、Matsuura Tomokazu、Tanaka Koji、Takeuchi Remi、Tomita Goji、Mori Ryusaburo
    • Journal Title

      Documenta Ophthalmologica

      Volume: 144 Pages: 67~75

    • DOI

      10.1007/s10633-021-09859-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical findings in eyes with BEST1-related retinopathy complicated by choroidal neovascularization2022

    • Author(s)
      Miyagi Mai、Takeuchi Jun、Koyanagi Yoshito、Mizobuchi Kei、Hayashi Takaaki、Ito Yasuki、Terasaki Hiroko、Nishiguchi Koji M.、Ueno Shinji
    • Journal Title

      Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology

      Volume: 260 Pages: 1125~1137

    • DOI

      10.1007/s00417-021-05447-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical characterization of autosomal dominant retinitis pigmentosa with NRL mutation in a three-generation Japanese family2022

    • Author(s)
      Mizobuchi Kei、Hayashi Takaaki、Matsuura Tomokazu、Nakano Tadashi
    • Journal Title

      Documenta Ophthalmologica

      Volume: 144 Pages: 227~235

    • DOI

      10.1007/s10633-022-09874-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polypoidal choroidal vasculopathy in a patient with DMPK-associated myotonic dystrophy2022

    • Author(s)
      Iida Yuka、Hayashi Takaaki、Tokuhisa Teruaki、Mizobuchi Kei、Omoto Shusaku、Nakano Tadashi
    • Journal Title

      Documenta Ophthalmologica

      Volume: 144 Pages: 217~226

    • DOI

      10.1007/s10633-022-09867-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Case Report: Improved Choroidal Circulation in a Patient with Unilateral Acute Idiopathic Maculopathy2022

    • Author(s)
      Sotozono Akiko、Mizobuchi Kei、Hayashi Takaaki、Shikauchi Mamiko、Nakano Tadashi
    • Journal Title

      Optometry and Vision Science

      Volume: 99 Pages: 730~734

    • DOI

      10.1097/OPX.0000000000001931

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic characterization of 1210 Japanese pedigrees with inherited retinal diseases by whole‐exome sequencing2022

    • Author(s)
      Suga Akiko、Yoshitake Kazutoshi、Minematsu Naoko、Tsunoda Kazushige、Fujinami Kaoru、Miyake Yozo、Kuniyoshi Kazuki、Hayashi Takaaki et al
    • Journal Title

      Human Mutation

      Volume: 43 Pages: 2251~2264

    • DOI

      10.1002/humu.24492

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bardet?Biedl syndrome associated with novel compound heterozygous variants in BBS12 gene2022

    • Author(s)
      Morohashi Tamaki、Hayashi Takaaki、Mizobuchi Kei、Nakano Tadashi、Morioka Ichiro
    • Journal Title

      Documenta Ophthalmologica

      Volume: 146 Pages: 165~171

    • DOI

      10.1007/s10633-022-09915-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 日本人症例におけるRP1関連網膜ジストロフィの遺伝子型と表現型に関する最新の知見2022

    • Author(s)
      溝渕 圭 , 林 孝彰 , 中野 匡
    • Journal Title

      東京慈恵会医科大学雑誌

      Volume: 137 Pages: 15-26

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【指定難病と医療費助成】黄斑ジストロフィ2022

    • Author(s)
      林 孝彰
    • Journal Title

      あたらしい眼科

      Volume: 39 Pages: 1595-1604

    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] An elderly case of butterfly-shaped pattern dystrophy2023

    • Author(s)
      Shikura R, Hayashi T, Mizobuchi K, Nakano T
    • Organizer
      60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Kyoto, Japan)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Electroretinographic abnormalities in X-linked Alport syndrome with a novel COL4A5 variant2023

    • Author(s)
      Mizobuchi K, Hayashi T, Ohira R, Nakano T
    • Organizer
      60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Kyoto, Japan)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Longitudinal clinical course of two siblings with KCNV2-associated retinopathy2023

    • Author(s)
      Sato T, Kuniyoshi K, Hayashi T, Nishiwaki H, Hatsukawa Y, Mizobuchi K, Tomemori R, Endo T, Nakano T, Kusaka S
    • Organizer
      60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Kyoto, Japan)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Electroretinograms of eyes with Stickler syndrome2023

    • Author(s)
      Nishimura S, Kondo H, Fujimoto K, Imanaga M, Oku K, Matsushita I, Nagata T, Hayashi T, Nagata T
    • Organizer
      60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Kyoto, Japan)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Percentage of testing performed and sensitivity of electrophysiological tests in the diagnosis of MEWDS: A multicenter study in Japan2023

    • Author(s)
      Kondo M, Saito W, Matsui Y, Tanaka T, Ishida S, Kuniyoshi K, Ueno S, Hayashi T, Nakano T, Hayakawa T, Tsunoda K, Keino H, Okada AA, Nakamura K, Akiyama H
    • Organizer
      60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (Kyoto, Japan)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 日本人家族性ドルーゼンの4家系におけるEFEMP1変異のハプロタイプ解析2022

    • Author(s)
      林孝彰、溝渕圭、榎本暢子、細野克博、堀田喜裕、松浦知和、中野匡
    • Organizer
      第126回日本眼科学会総会
  • [Presentation] 我が国の家族性滲出性硝子体網膜症250家系の遺伝子解析2022

    • Author(s)
      近藤寛之、松下五佳、川村朋子、内尾英一、日下俊次、林孝彰、白澤誠、仁科幸子、金子優、川崎良、坂本泰二
    • Organizer
      第126回日本眼科学会総会
  • [Presentation] NRL遺伝子変異による常染色体優性網膜色素変性の最初の日本人家系2022

    • Author(s)
      溝渕圭、林孝彰、中野匡
    • Organizer
      第126回日本眼科学会総会
  • [Presentation] CTNNB1遺伝子変異を有する症候性家族性滲出性硝子体網膜症の臨床像2022

    • Author(s)
      成瀬翔、岡本美里、林孝彰、細野克博、堀田喜裕、岡島道子、渡邊淳、東範行、日下俊次、近藤寛之
    • Organizer
      第126回日本眼科学会総会
  • [Presentation] Complex genetics of FEVR2022

    • Author(s)
      Kondo H, Matsushita I, Kawamura T, Kusaka S, Hayashi T, Shirasawa M, Nishina S, Kaneko Y, Kawasaki R, Sakamoto T, Uchio E
    • Organizer
      FUJIRETINA
  • [Presentation] .BBS12遺伝子変異によるBardet-Biedl症候群の1例2022

    • Author(s)
      諸橋環、清水翔一、中﨑公隆、林孝彰、森岡一朗
    • Organizer
      第57回日本小児腎臓病学会
  • [Presentation] 全エクソーム解析で診断された常染色体潜性ベストロフィノパチーの女児2022

    • Author(s)
      佐々木貴優、溝渕圭、村山耕一郎、篠田啓、林孝彰
    • Organizer
      第76回日本臨床眼科学会
  • [Presentation] S錐体のコントラスト感度低下を認めた顕性遺伝性視神経萎縮の1例2022

    • Author(s)
      福田有紀、大平亮、五十嵐若菜、奥出祥代、溝渕圭、林孝彰、中野匡
    • Organizer
      第63回日本視能矯正学会
  • [Presentation] 蝶形パターンジストロフィの高齢男性の1例2022

    • Author(s)
      四蔵梨奈、林孝彰、溝渕圭、田口諒、蕪城俊克、中野匡
    • Organizer
      第61回日本網膜硝子体学会総会
  • [Book] 眼科検査ガイド 第3版2022

    • Author(s)
      林孝彰.遺伝子検査. 飯田知弘,近藤峰生,中村誠,山田昌和編
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      文光堂
  • [Book] 黄斑疾患診療A to Z 第2版2022

    • Author(s)
      林孝彰.白点状眼底. 岸章治,吉村長久編
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] ファーストステップ!子どもの視機能をみる-スクリーニングと外来診療-2022

    • Author(s)
      林孝彰.仁科幸子,林思音編
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      全日本病院出版会

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Published: 2023-12-25  

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