2023 Fiscal Year Annual Research Report
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21K09818
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
實松 敬介 九州大学, 歯学研究院, 講師 (70567502)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 味覚 / 甘味受容体 / 受容体活性化機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身の様々な臓器に発現する味覚受容体は、体内のエネルギーおよび化学受容センサーとして生体恒常性の維持や生体防御に寄与する。これらのシステムの破綻は、生活習慣病やがんなどの病態と関連する可能性があり、その基礎として、味覚受容体とリガンドとの結合特性および受容体生理・病態機能を解明することが必要不可欠である。これまで受容体とリガンドの静的な結合形態に着目されてきたが、結合後の動的相互作用に関してその多くは謎であった。そこで、味受容体の動的活性化メカニズムを明らかにするために、甘味受容体サブユニットTAS1R3の膜貫通領域とアロステリックモジュレーター複合体を脂質膜に浮かべ、イオンおよび水を配置した生体膜分子モデルを構築し、分子動力学シミュレーションを行った。その結果、ヒトの甘味を抑制し、マウスの甘味を抑制しないギムネマ酸の種特異的感受性をシミュレーション上で再現することに成功した。また、人工甘味料シクラメートは、ヒトでは甘味を呈し、マウスには無効であることが知られている。受容体構造の活性化モデルと不活性化モデルの比較から、ヒトの甘味受容体に対して甘味料として働くシクラメートが、マウス受容体では甘味抑制物質として作用する可能性が示唆された。そこで、甘味受容体強制発現系における機能解析を行ったところ、シクラメートはマウス受容体の甘味応答を抑制することが明らかとなり、分子動力学シミュレーションの予測を強く支持した。
さらに、ヒトで高感受性を示し、マウスで低感受性を示す人工甘味料のサッカリンの種特異的感受性は、甘味受容体サブユニットTAS1R2の細胞外領域で生じることを明らかにした。
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