2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel cancer therapy targeting the interaction of the HSP40 family with mutant p53
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21K09855
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
戒田 篤志 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40632097)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 頭頸部がん / p53 / HSP40ファミリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
頭頸部扁平上皮癌においては、がん抑制因子のひとつであるp53に変異がしばしば認められる。p53変異により、従来のがん抑制的なp53の機能が失われるのみではなく、変異p53自体が新たに機能を獲得し、がんの悪性化に寄与していることが知られている。また、変異p53が悪性化に関与するためには変異p53が安定化することが重要であることが報告されているが、そのメカニズムには不明な点が多かった。最近、シャペロン分子と知られているheat shock protein (HSP)の中でも、HSP40ファミリーに属するDNAJA1が安定化因子であることが報告されたが、約50種類にもおよぶHSP40ファミリーの中で他に変異p53の安定化に寄与する因子が存在するかは未だ明らかになっていない。本研究では、HSP40ファミリーに対するsiRNAライブラリーを用いることで、変異p53安定化因子のスクリーニングを行い、変異p53との関連について検討を行った。すでに2年目までにスクリーニングの結果、複数のHSP40ファミリーをノックダウンしたときに、変異p53の発現が低下することを見出しており、この結果はDNAJA1以外にも変異p53の安定化に寄与している因子が存在する可能性を示唆していた。そこで、実際に変異p53と結合しているのかを明らかにするために近接ライゲーションアッセイを行った。その結果、今回抽出した3種類のHSP40ファミリーいずれにおいても変異p53と結合している可能性が示唆された。以上の結果から、本研究では変異p53を安定化する因子として、DNAJA1以外の3種類のHSP40ファミリーが同定され、それらは変異p53と相互作用することで安定化に寄与している可能性が示された。
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