2024 Fiscal Year Annual Research Report
胆汁酸合成酵素CYP7A1を介した高血圧と高脂肪食のNASH発症・進展相互作用
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21K10406
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| Research Institution | Kinjo Gakuin University |
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Principal Investigator |
内藤 久雄 金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (90547556)
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2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | CYP7A1 / 高血圧 / 肝線維化 / DNAメチル化 / 脂肪酸 / コレステロール / 中性脂肪 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究により、高脂肪・高コレステロール飼料（HFC）摂取により引き起こされるラットの肝炎・線維化は、肝臓内への胆汁酸の蓄積が壊死・線維化に進展していることが判明しており、その要因の一つとして高血圧がある。高血圧モデルラット（高血圧自然発症ラット（SHR）及びその亜系統でNASHモデルのSHRSP5/Dmcr）では、胆汁酸合成律速酵素であるCYP7A1プロモーター領域のDNAメチル化頻度が正常血圧ラット（Wistar Kyoto rat（WKY）)に比べ高く、CYP7A1蛋白発現量が多かった。通常DNAメチル化頻度の増加は、蛋白発現の低下をすることが多く逆の結果になっていた。そのため、CYP7A1に連動した蛋白はなにがあるかを明らかにするための実験を行った。
8週齢の雄SHRを4群(各群6匹)に分け、降圧剤ヒドララジン及びHFCを摂取させた実験を行い、18週齢で解剖し、肝臓サンプルを抽出した。
先行研究で使用していたNASHモデルのSHRSP5/Dmcrでは、肝線維化及び広範壊死の範囲が広かったが、SHRでは線維化面積が狭く、広範壊死もほとんど認められなかった。
次に降圧剤による効果は、HFC摂取群では線維化面積が小さくなり、Col1A1 mRNA発現、血清TIMP-1の発現低下を認めたことから、降圧剤により線維化の抑制効果があることが確認された。また、コントロール群では、降圧剤投与により、肝臓内への脂肪酸取り込み、合成、加水分解、β酸化に関連するmRNA発現の一部の増加が認められた。
しかし、もう一つの実験のDNAメチル化頻度解析についてはSHR雄の生後1、3、6の雄SHRを解剖して、肝臓サンプルを抽出したが、解析時間がなく今後の研究課題とした。
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