Elucidation of the pathophysiology of cancer cachexia-induced cardiac dysfunction and development of novel therapeutic approaches using exercise and nutrition interventions.

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K11490
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 上野 晋 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (00279324)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野中 美希 東京慈恵会医科大学, 医学部, 特任講師 (60758077)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: がん悪液質 / モデルマウス / 心機能障害 / ユビキチン-プロテアソーム系 / 自発運動

Outline of Annual Research Achievements

ヒト胃がん細胞株85As2を移植することにより、骨格筋萎縮等のがん悪液質症状とともに心機能障害を伴う新たながん悪液質モデルマウスを用いて、がん悪液質の病態生理、心機能障害発症のメカニズムを検討した。
一般的に骨格筋萎縮時に発現量の増加が知られているE3ユビキチンリガーゼに属するAtrogin-1およびMuRF1の遺伝子発現量について検討したところ、がん悪液質マウスの骨格筋では発現量が増加していた。このAtrogin-1/MuRF1遺伝子発現量の増加は、がん悪液質モデルマウスに対する回転かごによる自発運動負荷によって抑制された。一方、心筋では、E3ユビキチンリガーゼに属する酵素X（仮称）の遺伝子発現量が、がん悪液質モデルマウスで有意に増加しており、さらにこの酵素X遺伝子発現量の増加もまた、がん悪液質モデルマウスに対する回転かごによる自発運動負荷によって抑制されたことから、この酵素Xががん悪液質に伴う心機能障害に重要な役割を果たしていると考えられた。また低酸素状態の指標であり、がん悪液質に伴い萎縮する骨格筋で発現量が増加することが知られている低酸素誘導性因子HIF-1αについても85As2移植マウスにおいて有意に増加していることが判明した。さらに85As2を移植して体重減少、摂餌量および飲水量の減少等がん悪液質状態となったマウスから生着した腫瘍を外科的に摘出したところ、摂餌量および飲水量は対照群と同程度までに回復し、体重も増加した。
このことから、85As2移植により発症するがん悪液質状態は可逆的であり、85As2由来、あるいは85As2の生着により誘導される（おそらくは液性の）因子が関与していることが示唆された。今後は85As2細胞株と他のがん細胞株（移植により心機能障害を併発しないもの）についてのメタボローム解析を実施することにより標的因子を同定する。