A mechanism underlying the inhibition of steatohepatitis via FoxO3

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K11595
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Komatsu Toshimitsu 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 技術職員 (70380962)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 非アルコール性脂肪肝炎 / Foxo3 / 線維化

Outline of Final Research Achievements

Hepatocyte-specific Foxo3-deficient (LKO) mice progress to fatty liver but not to non-alcoholic steatohepatitis (NASH). In this study, we attempted to induce NASH in double-conditional deficient (dcKO) mice, a cross between macrophage-specific Foxo3-deficient and LKO mice. Fibrosis progressed in the group fed a high-fat diet (HFD), and the development of liver cancer was also observed in dcKO mice. In another experiment, a GAN diet was fed to induce NASH, and progressive fibrosis and a significant increase in plasma fibrosis markers were observed in LKO mice. Foxo3 deficiency in macrophages and liver was inferred to be a contributing factor in promoting NASH progression and exacerbating fibrosis.

Free Research Field

基礎老化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、肝細胞と免疫細胞でのFoxo3欠失は、通常食飼育下ではNASH化を誘導しないが、高脂肪食によりNASH化が早期に進行し、がん化する可能性があることを示した。さらに、肝細胞におけるFoxo3欠失がNASHの進行を促進し、SREBP機能の低下がその一因である可能性が示唆された。脂肪肝炎の予防や治療戦略にFoxo3を標的とした研究は少ないため、今回のFoxo3が脂肪肝からNASHへの進行に抑制的に関与していることを示した成果は、NASHの進行メカニズムに対する知見を深める上で、また、将来的な治療標的としても学術的・社会的意義がある。